کروسین ۲ با تقویت تجزیه اتوفاژیک ANGPTL8، بیماری کبد چرب مرتبط با اختلال عملکرد متابولیک را بهبود می‌بخشد.

بیماری کبد چرب مرتبط با اختلال متابولیک (MASLD) به یک بحران جدی سلامت عمومی تبدیل شده و بیش از یک‌چهارم جمعیت بزرگسال را تحت تأثیر قرار داده است. پروتئین ANGPTL8 به دلیل نقش‌های دوگانه خود در تنظیم متابولیسم لیپید و فرآیندهای التهابی، یک هدف درمانی بالقوه برای MASLD محسوب می‌شود. با این حال، راهکارهای فعلی برای هدف قرار دادن این پروتئین، به‌ویژه در حوزه القاکننده‌های تخریب پروتئین مبتنی بر ترکیبات طبیعی، ناکافی هستند. در این مطالعه، ما با بهره‌گیری از روش‌های تحلیل داکینگ مولکولی، سنجش تغییرات حرارتی سلولی (CETSA)، سنجش پایداری هدف بر اساس میل ترکیبی دارو (DARTS) و سنجش تشدید پلاسمون سطحی (SPR)، ترکیب «کروسین ۲» (Crocin II) را به عنوان نامزدی بالقوه برای هدف قرار دادن ANGPTL8 شناسایی کردیم. نتایج ما نشان می‌دهد که کروسین ۲ می‌تواند تخریب پروتئین ANGPTL8 را از طریق مسیر اتوفاگوزوم-لیزوزوم تسهیل کند. از منظر فارماکودینامیک، کروسین ۲ با هدف قرار دادن ANGPTL8، بیماری MASLD ناشی از رژیم غذایی پرچرب (HFD) را بهبود می‌بخشد، بدون آنکه عوارض جانبی آشکاری در کلیه، قلب و طحال موش‌ها ایجاد کند. در نهایت، مطالعه ما نشان می‌دهد که کروسین ۲ با هدف قرار دادن ANGPTL8 و القای تخریب آن، اثر درمانی مطلوبی بر MASLD دارد و بدین ترتیب، به عنوان گزینه‌ای امیدوارکننده برای درمان این بیماری مطرح می‌شود.

Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) has emerged as a severe public health crisis, affecting more than a quarter of the adult population. ANGPTL8 is a potential therapeutic target for MASLD owing to its dual roles in lipid and inflammatory regulation. However, current targeting strategies are inadequate, particularly in the realm of natural compound-driven protein degradation inducers. In this study, we utilize molecular docking analysis, a cellular thermal shift assay, a drug affinity responsive target stability assay, and a surface plasmon resonance assay to identify Crocin II as a potential candidate for targeting ANGPTL8. We demonstrate that Crocin II can facilitate the degradation of ANGPTL8 protein via the autophagosome-lysosome pathway. Pharmacodynamically, Crocin II ameliorates HFD-induced MASLD by targeting ANGPTL8, with no overt adverse effects in murine kidneys, hearts, and spleens. In conclusion, our study demonstrates that Crocin II has a favorable therapeutic effect on MASLD by targeting ANGPTL8 and promoting its protein degradation, indicating that Crocin II is a promising candidate for MASLD therapy.