اثر محافظتی کروسین در برابر آپوپتوز کاردیومیوسیت‌های ناشی از آرسنیک تری‌اکسید: نقش احتمالی مسیر شبکه آندوپلاسمی با واسطه PERK/eIF2α/CHOP…

کروسین (CRO) ماده‌ی اصلی فعال زعفران (Crocus sativus) است و به دلیل فواید قابل توجه آن برای سلامتی شناخته شده است. آرسنیک تری‌اکسید (As2O3، ATO) به عنوان یک عامل ضد سرطان امیدوارکننده، به دلیل سمیت شدید قلبی، از نظر بالینی محدود شده است. این مطالعه با هدف بررسی مکانیسم‌های دارویی CRO در مقابله با آسیب میوکارد ناشی از آرسنیک تری‌اکسید (As2O3، ATO) انجام شد. این دارو یک داروی ضد لوسمی پرومیلوسیتی حاد (APL) با پتانسیل بالا اما همچنین با سمیت قلبی آشکار، هم در داخل بدن و هم در شرایط آزمایشگاهی است. موش‌ها با تزریق داخل صفاقی 40 یا 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز CRO و به دنبال آن تزریق 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز ATO، 6 ساعت بعد به مدت 14 روز، پیش‌درمان شدند. به طور مشابه، کاردیومیوسیت‌های H9c2 به مدت 2 ساعت در معرض 40 یا 80 میکرومولار CRO قرار گرفتند و سپس به مدت 24 ساعت با 10 میکرومولار ATO انکوبه شدند. اثر محافظتی CRO بر آسیب میوکارد ناشی از ATO با مورفولوژی پاتولوژیک، آزمایش‌های بیوشیمیایی، qRT-PCR، وسترن بلات و همکاران ارزیابی شد. اختلال عملکرد قلبی در گروه‌های تحت درمان با CRO بهبود یافت و سطح استرس اکسیداتیو، عدم تعادل در هموستاز کلسیم درون سلولی و همچنین آپوپتوز کاردیومیوسیت‌ها به طور واضح کاهش یافت. مطالعات بیشتر نشان داد که CRO بیان غیرطبیعی بالای p-PERK، p-eIF2α و CHOP را که پروتئین‌های مرتبط با استرس شبکه آندوپلاسمی (ERS) هستند و توسط ATO القا می‌شوند، مهار می‌کند. به طور خلاصه، CRO با کاهش استرس اکسیداتیو، اصلاح عدم تعادل کلسیم درون سلولی و مهار آپوپتوز، آسیب قلبی ناشی از ATO را بهبود می‌بخشد. علاوه بر این، اثر محافظتی CRO ممکن است ارتباط نزدیکی با ظرفیت آن در کاهش ERS از طریق تنظیم مسیر PERK/eIF2α/CHOP داشته باشد.

Crocin (CRO) is the main active ingredient of saffron (Crocus sativus) and is known for its significant health benefits. As a promising anticancer agent, arsenic trioxide (As2O3, ATO) is clinically restricted due to its severe cardiotoxicity. Thisstudy aimed to investigate the pharmacological mechanisms of CRO in counteracting myocardial injury induced by arsenic trioxide (As2O3, ATO), which is an anti-acute promyelocytic leukemia (APL) drug with great potential but also with obvious cardiac toxicity, both in vivo and in vitro. Rats were pretreated with intraperitoneal injections of 40 or 80 mg/kg/day CRO, followed by an injection of 5 mg/kg/day ATO 6 h later for 14 days. Similarly, H9c2 cardiomyocytes were pre-exposed to 40 or 80 μM CRO for 2 h and then subjected to a 24-h co-incubation with 10 μM ATO. The protective effect of CRO on ATO-induced myocardial damage was evaluated by pathological morphology, biochemical experiments, qRT-PCR, Western blot et al. Cardiac dysfunction was improved in CRO-treated groups, and the level of oxidative stress, imbalances in intracellular calcium homeostasis, as well as cardiomyocyte apoptosis were obviously reduced. Further studies showed that CRO inhibited the abnormally high expression of p-PERK, p-eIF2α and CHOP, which are endoplasmic reticulum stress (ERS)-related proteins, that were induced by ATO. In summary, CRO improves ATO-induced cardiac damage by alleviating oxidative stress, rectifying intracellular calcium imbalance, and inhibiting apoptosis. Moreover, the protective effect of CRO may be closely related to its capacity to diminish ERS through the regulation of the PERK/eIF2α/CHOP pathway.