داپاگلیفلوزین و کروسین سمیت قلبی ناشی از دوکسوروبیسین را در موش‌های صحرایی از طریق فعال‌سازی مسیر Nrf-2/HO-1/NQO1 بهبود می‌بخشند: یک مطالعه مقایسه‌ای

زمینه پژوهش
سمیت قلبی ناشی از دوکسوروبیسین (DOX) نوعی تحلیل پیش‌رونده و تخریبی در توده و قدرت عضله قلب است. هدف این پژوهش، مقایسه اثرات محافظتی احتمالی کروسین (Cr) و داپاگلیفلوزین (DAPA) در برابر سمیت قلبی ناشی از DOX و ارزیابی تأثیر آن‌ها بر آپوپتوز و مسیر Nrf-2/HO-1/NQO1 است.

مواد و روش‌ها
چهل سر موش صحرایی نر نژاد ویستار به‌طور تصادفی به چهار گروه تقسیم شدند: گروه کنترل آب مقطر (DW) را به روش گاواژ (خوراکی) دریافت کردند. به گروه DOX، داروی DOX با دوز ۲.۵ میلی‌گرم بر کیلوگرم، ۳ بار در هفته و به روش داخل صفاقی (i.p.) به مدت ۳ هفته تزریق شد. گروه تحت درمان با Cr + DOX، روزانه کروسین را هم‌زمان با DOX به روش داخل صفاقی به مدت ۱۲ هفته دریافت کردند. گروه تحت درمان با DAPA + DOX، روزانه داپاگلیفلوزین را هم‌زمان با DOX به روش گاواژ به مدت ۱۲ هفته دریافت نمودند. مقادیر اولیه قند خون ناشتا (FBG)، وزن بدن، علائم حیاتی، فشار خون سیستولیک (SBP) و نوار قلب (ECG) ثبت و سپس در طول دوره مطالعه به‌صورت ماهانه تکرار شدند. پس از ۱۲ هفته، آنالیزهای بیوشیمیایی انجام شد. همچنین، بررسی‌های هیستوپاتولوژیک و ایمونوهیستوشیمیایی بافت قلب صورت گرفت.

نتایج
DOX به‌طور معنی‌داری بر FBG تأثیر گذاشت و موجب افزایش شاخص‌های استرس اکسیداتیو و سیتوکین‌های پیش‌التهابی، افت فشار خون (هیپوتانسیون)، کاهش ضربان قلب (برادی‌کاردی)، تغییرات ECG و کاهش بیان (downregulation) mRNA ژن‌های آنتی‌اکسیدانی (Nrf-2/HO-1/NQO1) گردید. علاوه بر این، وضعیت بیومارکرهای قلبی نیز تضعیف شد. تجویز Cr یا DAPA منجر به بهبود معنی‌دار تمام پارامترهای مورد آزمایش در مقایسه با گروه DOX شد؛ با این حال، گروه DAPA + DOX به‌ویژه در برخی پارامترها، بهبود بیشتری نشان داد.

نتیجه‌گیری
DAPA یک داروی جدید و امیدوارکننده برای محافظت از قلب در برابر سمیت قلبی ناشی از DOX است. کنترل سمیت قلبی با استفاده از DAPA نسبت به Cr بهتر صورت می‌گیرد که این امر از طریق مهار استرس اکسیداتیو و آپوپتوز و همچنین افزایش بیان (upregulation) ژن‌های آنتی‌اکسیدانی مسیر Nrf-2/HO-1/NQO1 محقق می‌شود.

Background
Doxorubicin-(DOX-) related cardiotoxicity is a progressive degenerative loss of cardiac muscle mass and strength. This investigation aims to compare the anticipated cardioprotective effects of crocin (Cr) and dapagliflozin (DAPA) against DOX-induced cardiotoxicity, and to assess their effects on apoptosis and the Nrf-2/HO-1/NQO1 pathway.

Materials and methods
Forty Wistar male rats were randomly divided into four groups: The control group received distilled water (DW) by oral gavage. The DOX group was given DOX 3 times/week, i.p., 2.5 mg/kg for 3 weeks. The Cr + DOX-treated group was intraperitoneally injected with Cr daily, concomitantly with DOX, for 12 weeks. The DAPA + DOX-treated group received DAPA daily by oral gavage concomitantly with DOX for 12 weeks. Initial fasting blood glucose (FBG), body weight, vital signs, systolic blood pressure (SBP), and electrocardiography (ECG) were recorded and then repeated monthly throughout the study period. After 12 weeks, biochemical analyses were performed. Moreover, histopathological and immunohistochemical examinations of cardiac tissue were conducted.

Results
DOX significantly affected FBG and increased oxidative stress markers and proinflammatory cytokines, with hypotension, bradycardia, ECG changes, and downregulation of antioxidant genes (Nrf-2/HO-1/NQO1) mRNA. Besides, cardiac biomarkers deteriorated. Administration of either Cr or DAPA resulted in significant improvements in all tested parameters compared with DOX. However, the DAPA + DOX group showed greater improvement, particularly in some parameters.

Conclusion
DAPA is a promising new cardioprotective medication against DOX-related cardiotoxicity. Cardiotoxicity is better controlled with DAPA than Cr by suppressing oxidative stress, apoptosis, and upregulation of the antioxidant Nrf-2/HO-1/NQO1 genes.