فلاونوئیدها به عنوان مهارکننده‌های جایگاه اتصال کلشی‌سین: داربست‌های نوظهور در طراحی داروهای ضدسرطان

مهار توبولین همچنان یک استراتژی تثبیت‌شده در درمان ضد سرطان است که عمدتاً از طریق سه محل اتصال روی هترودایمرهای α-β توبولین انجام می‌شود: تاکسان، وینکا و محل اتصال کلشیسین (CBS). اگرچه چندین داروی بالینی تأیید شده، محل‌های تاکسان و وینکا را هدف قرار می‌دهند، اما اثربخشی آنها اغلب به دلیل مقاومت چند دارویی به خطر می‌افتد. در مقابل، CBS همچنان یک هدف کمتر مورد استفاده قرار گرفته اما بسیار امیدوارکننده است، زیرا هیچ داروی ضد سرطانی که به طور خاص به این محل متصل شود، تأیید نشده است. فلاونوئیدها، دسته‌ای متنوع از پلی‌فنول‌های طبیعی، ویژگی‌های ساختاری مشترکی با کلشیسین دارند و به عنوان مهارکننده‌های بالقوه CBS با پروفایل‌های ایمنی مطلوب ظاهر شده‌اند. فلاونوئیدهای مهارکننده توبولین گزارش شده شامل مشتقات پلی‌متوکسیله (PMF)، پلی‌هیدروکسیله (PHF) و مصنوعی یا نیمه مصنوعی هستند که قوی‌ترین ترکیبات آنها مقادیر IC50 زیر میکرومولار را نشان می‌دهند. PMFها عموماً فعالیت قوی‌تری نسبت به PHFها نشان می‌دهند، احتمالاً به دلیل تعاملات لیپوفیلیک افزایش یافته در جیب CBS. اصلاحات مصنوعی فراتر از جایگزین‌های سنتی متوکسی و هیدروکسی، قدرت را بیشتر بهبود بخشیده‌اند. مدل‌سازی محاسباتی و تجزیه و تحلیل‌های کریستالوگرافی اشعه ایکس به طور مداوم نشان می‌دهند که فلاونوئیدها و کلشیسین جهت اتصال مشابهی در CBS دارند که از پتانسیل آنها به عنوان داربست برای طراحی منطقی داروهای ضد سرطان پشتیبانی می‌کند. این بررسی ویژگی‌های بیوشیمیایی، ساختاری و مکانیسمی فلاونوئیدهایی را که CBS را هدف قرار می‌دهند، برجسته می‌کند و نوید آنها را به عنوان سرنخ‌هایی برای مهارکننده‌های جدید CBS مورد بحث قرار می‌دهد.

Tubulin inhibition remains a well-established strategy in anticancer therapy, mediated primarily through three binding sites on the α-β tubulin heterodimers: taxane, vinca, and colchicine binding site (CBS). Although several clinically approved drugs target the taxane and vinca sites, their efficacy is often compromised by multidrug resistance. In contrast, CBS remains an underexploited yet highly promising target, as no anticancer drug has been approved that specifically binds this site. Flavonoids, a diverse class of naturally occurring polyphenols, share structural features with colchicine and have emerged as potential CBS inhibitors with favourite safety profiles. Reported tubulin-inhibiting flavonoids encompass polymethoxylated (PMF), polyhydroxylated (PHF), and synthetic or semi-synthetic derivatives, with the most potent compounds exhibiting sub micromolar IC50 values. PMFs generally display stronger activity than PHFs, likely due to enhanced lipophilic interactions within the CBS pocket. Synthetic modifications extending beyond the traditional methoxy and hydroxy substituents have further improved potency. Computational modelling and X-ray crystallographic analyses consistently reveal that flavonoids and colchicine share a similar binding orientation at the CBS supporting their potential as scaffolds for rational anticancer drug design. This review highlights the biochemical, structural, and mechanistic features of flavonoids targeting CBS and discusses their promise as leads for novel CBS inhibitors.