ماکروفاژها القاکنندگان حیاتی فیبروز ناشی از بلئومایسین در مدل اسکلرودرمای سیستمیک هستند.

ماکروفاژها تنظیم‌کننده‌های حیاتی التهاب هستند که نقش اساسی در حفظ و برقراری مجدد هموستاز پس از آسیب‌های التهابی دارند. با این حال، فعال شدن بیش از حد ماکروفاژها می‌تواند فیبروز را تشدید کند و پتانسیل آنها را به عنوان یک هدف درمانی در بیماری‌های التهابی مزمن برجسته کند. دو مدل پیش‌بالینی از اسکلروز سیستمیک، اسکلرودرمی سیستمیک ناشی از بلئومایسین و بیماری پیوند علیه میزبان اسکلرودرماتوز، برای تجزیه و تحلیل نقش ماکروفاژها در ایجاد فیبروز استفاده شد. در هر دو مدل، تعداد ماکروفاژها در پوست و ریه‌ها افزایش می‌یابد، که با افزایش محتوای کلاژن و ارتباط با توسعه فیبروز مرتبط است. این ماکروفاژها فنوتیپ Ly6clowCD206+MerTk+ داشتند که نشان‌دهنده نقش پیش فیبروزی در طول پیشرفت بیماری است. با استفاده از رویکردهای تخلیه ماکروفاژ و مسدود کردن تمایز، این کار نشان می‌دهد که کاهش تجمع ماکروفاژ به طور مؤثر از ایجاد فیبروز ناشی از بلئومایسین جلوگیری می‌کند. فعالیت پیش فیبروزی مستقیم ماکروفاژهای در معرض بلئومایسین توسط s.c. آشکار شد. تزریق ماکروفاژ در موش‌های نابالغ، که برای القای فیبروز سیستمیک کافی بود. در نهایت، ماکروفاژهای اولیه موش و انسان تحت درمان با بلئومایسین، کاهش پاکسازی سلول‌های آپوپتوز را نشان می‌دهند و عواملی را ترشح می‌کنند که فعال‌سازی فیبروبلاست و تولید کلاژن را تقویت می‌کنند. اختلال عملکرد متابولیک و میتوکندری، تغییرات در ریزش گیرنده و سازماندهی مجدد اسکلت سلولی در ماکروفاژهای تحت درمان با بلئومایسین، بیشتر به اختلال در افروسیتوز و افزایش فعالیت پروفیبروتیک آنها کمک می‌کند. در مجموع، این کار ماکروفاژها را به عنوان محرک‌های حیاتی فیبروز بافتی شناسایی می‌کند و نشان می‌دهد که مهار فعال‌سازی ماکروفاژها، یک مسیر درمانی قوی جدید در تلاش برای معکوس کردن فیبروز مرتبط با التهاب مزمن است.

Macrophages are critical regulators of inflammation with an essential role in maintaining and re-establishing homeostasis after inflammatory insults. However, excessive macrophage activation could promote fibrosis, highlighting their potential as a therapeutic target in chronic inflammatory diseases. Two preclinical models of systemic sclerosis, bleomycin-induced systemic scleroderma and sclerodermatous graft-versus-host disease, were used to analyze the role of macrophages in the establishment of fibrosis. In both models, macrophage numbers increase in the skin and lungs, in association with elevated collagen content and correlating with fibrosis development. These macrophages had a Ly6clowCD206+MerTk+ phenotype, suggesting a profibrotic role during disease progression. Using macrophage depletion and differentiation blocking approaches, this work shows that reduced macrophage accumulation effectively prevented bleomycin-induced fibrosis development. Direct profibrotic activity of bleomycin-exposed macrophages was revealed by s.c. macrophage injections in naïve mice, which was sufficient to induce systemic fibrosis. Finally, bleomycin-treated primary mouse and human macrophages display reduced clearance of apoptotic cells and secrete factors that promote fibroblast activation and collagen production. Metabolic and mitochondrial dysfunction, changes in receptor shedding, and cytoskeletal reorganization in bleomycin-treated macrophages further contribute to their impaired efferocytosis and enhanced profibrotic activity. Collectively, this work identifies macrophages as critical promoters of tissue fibrosis and suggests that inhibition of macrophage activation represents a new potent therapeutic avenue in efforts to reverse fibrosis associated with chronic inflammation.