Sestrin2 protects dendrite cells against ferroptosis induced by sepsis

فرروپتوز یک شکل غیرآپوپتوتیک از مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلولی است که توسط تجمع گونه‌های فعال اکسیژن (ROS) وابسته به اضافه بار آهن ایجاد می‌شود. با اینکه بیشتر تحقیقات بر رابطه بین فرروپتوز و سرطان، بیماری‌های نورودژنراتیو و آسیب ایسکمی/بازگردانی جریان خون تمرکز دارند، مطالعات درباره فرروپتوز ناشی از بیماری‌های التهابی مرتبط با سیستم ایمنی، به ویژه سپسیس، کم است. سِسترین2 (Sesn2)، یک پروتئین با تکامل بالا و پاسخ‌دهنده به استرس، به طور حیاتی در دفاع در برابر چالش‌های استرس اکسیداتیو نقش دارد. در آزمایش‌های مقدماتی مشاهده شده است که بیان بالای Sesn2 در زمینه پاسخ التهابی دارای عملکرد ضد اکسیداتیو است. با این حال، عملکرد دقیق Sesn2 در فرروپتوز واسطه‌شده توسط التهاب در سیستم ایمنی همچنان نامشخص باقی مانده است.مطالعه حاضر با هدف نشان دادن اثر محافظتی Sesn2 در برابر فروپتوز و حتی بررسی ارتباطات آن با فروپتوز و عملکرد سلول‌های دندریتیک فروپتوتیک (DCs) تحریک‌شده با لیپوپلی‌ساکارید (LPS) انجام شد. مکانیسم محافظت سلول‌های دندریتیک از فروپتوز القا شده توسط LPS توسط Sesn2 نیز در این مطالعه به طور دقیق مورد بررسی قرار گرفت. ما دریافتیم که پاسخ ایمنی سلول‌های دندریتیک که از طریق فنوتیپ‌های هم‌تحریکی ارزیابی شد، در زمان اوج 12 ساعت پس از تحریک با 1 μg/ml LPS به تدریج افزایش یافت، در حالی که فروپتوز در سلول‌های دندریتیک درمان شده با LPS در 24 ساعت به‌طور قابل توجهی شناسایی شد. فروپتوز القا شده توسط LPS تأثیر مهاری بر بلوغ فنوتیپی سلول‌های دندریتیک داشت، که به طور معکوس توسط مهارکننده فروپتوز کاهش یافت. در مقایسه با موش‌های نوع وحشی (WT)، سلول‌های دندریتیک در موش‌های دارای نقص ژنتیکی Sesn2 (Sesn2−/−) فروپتوز شدیدتری را نشان دادند.علاوه بر این، مشاهده شد که اثر حفاظتی Sesn2 بر فروپتوز با مسیر ATF4-CHOP-CHAC1 مرتبط است و در نهایت با تجزیه گلوتاتیون، فروپتوز را تشدید می‌کند. این نتایج نشان می‌دهند که Sesn2 می‌تواند با کاهش بیان مسیر سیگنالینگ ATF4-CHOP-CHAC1، فروپتوز سلول‌های DC در سپسیس را مهار کند و ممکن است نقش آنتی‌اکسیدانی داشته باشد.

Ferroptosis is a nonapoptotic form of programmed cell death triggered by the accumulation of reactive oxygen species (ROS) depended on iron overload. Although most investigations focus on the relationship between ferroptosis and cancer, neurodegenerative diseases, and ischemia/reperfusion injury, research on ferroptosis induced by immune-related inflammatory diseases, especially sepsis, is scarce. Sestrin2 (Sesn2), a highly evolutionary and stress-responsive protein, is critically involved in defense against oxidative stress challenges. Upregulated expression of Sesn2 has been observed in preliminary experiments to have an antioxidative function in the context of an inflammatory response. Nevertheless, the underlying function of Sesn2 in inflammation-mediated ferroptosis in the immune system remains uncertain. The current study aimed to demonstrate the protective effect of Sesn2 on ferroptosis and even correlations with ferroptosis and the functions of ferroptotic-dendritic cells (DCs) stimulated with lipopolysaccharide (LPS). The mechanism underlying DCs protection from LPS-induced ferroptosis by Sesn2 was further explored in this study. We found that the immune response of DCs assessed by co-stimulatory phenotypes was gradually enhanced at the peak time of 12 h upon 1 μg/ml LPS stimulation while ferroptosis in DCs treated with LPS at 24 h was significantly detected. LPS-induced ferroptosis showed a suppressive impact on DCs in phenotypic maturation, which was conversely relieved by the ferroptotic inhibitor. Compared with wild-type (WT) mice, DCs in genetic defective mice of Sesn2 (Sesn2−/−) exhibited exacerbated ferroptosis. Furthermore, the protective effect of Sesn2 on ferroptosis was noticed to be associated with the ATF4- CHOP-CHAC1 pathway, eventually exacerbating ferroptosis by degrading of glutathione. These results indicate that Sesn2 can suppress the ferroptosis of DCs in sepsis by downregulating the ATF4-CHOP-CHAC1 signaling pathway, and it might play an antioxidative role.