Crocetin imparts antiproliferative activity via inhibiting STAT3 signaling in hepatocellular carcinoma

STAT3 یک فاکتور رونویسی سرطان‌زای کلیدی است که اغلب در چندین نوع سرطان انسانی از جمله کارسینوم سلول کبدی (HCC) بیش‌فعال می‌شود. STAT3 بیان ژن‌هایی را تنظیم می‌کند که با تکثیر سلولی، ضد آپاپتوز، متاستاز، رگزایی و فرار ایمنی در سلول‌های توموری مرتبط هستند. در این مطالعه، اثر کروستین بر رشد سلول‌های HCC بررسی شد و مکانیزم مولکولی آن در ایجاد اثر سیتوتوکسیک مورد تحلیل قرار گرفت. کروستین تکثیر سلولی را مهار کرد، آپاپتوز را تقویت نمود و ظرفیت مهاجرت تهاجمی سلول‌های HCC را کاهش داد. علاوه بر این، کروستین فعال‌سازی مستمر/تحریک‌پذیر STAT3 (STAT3Y705)، تجمع هسته‌ای STAT3 و همچنین فعالیت اتصال به DNA آن در سلول‌های HCC را کاهش داد بدون اینکه تأثیری بر فعال‌سازی STAT5 داشته باشد. کروستین فعالیت کینازهای پیش‌رونده مانند Src، JAK1 و JAK2 را سرکوب کرد. درمان با سدیم پرووانادات مانع از مهار STAT3 توسط کروستین شد که نشان‌دهنده دخالت فسفاتازهای تیروزین است.کروستین بیان SHP-1 را افزایش داد و خاموش‌سازی SHP-1 از طریق siRNA منجر به لغو مهار ایجاد شده توسط کروستین در STAT3 شد. تحقیقات بیشتر نشان داد که درمان با کروستین بیان ژن‌های تحت تنظیم STAT3 (Bcl-2، Bcl-xL، cyclin D1، survivin، VEGF، COX-2 و MMP-9) را مهار می‌کند. به طور کلی، این گزارش کروستین را به عنوان یک مهارگر نوین مسیر STAT3 در خطوط سلولی HCC معرفی می‌کند.

STAT3 is a key oncogenic transcription factor, often over activated in several human cancers including hepatocellular carcinoma (HCC). STAT3 modulates the expression of genes that are connected with cell proliferation, antiapoptosis, metastasis, angiogenesis, and immune evasion in tumor cells. In this study, we investigated the effect of crocetin on the growth of HCC cells and dissected its underlying molecular mechanism in imparting a cytotoxic effect. Crocetin suppressed proliferation, promoted apoptosis, and counteracted the invasive capacity of HCC cells. Besides, crocetin down regulated the constitutive/inducible STAT3 activation (STAT3Y705), nuclear accumulation of STAT3 along with suppression of its DNA binding activity in HCC cells with no effect on STAT5 activation. Crocetin suppressed the activity of upstream kinases such as Src, JAK1, and JAK2. Sodium pervanadate treatment terminated the crocetin-propelled STAT3 inhibition suggesting the involvement of tyrosine phosphatases. Crocetin increased the expression of SHP-1 and siRNA-mediated SHP-1 silencing resulted in the negation of crocetin-driven STAT3 inhibition. Further investigation revealed that crocetin treatment inhibited the expression of STAT3 regulated genes (Bcl-2, Bcl-xL, cyclin D1, survivin, VEGF, COX-2, and MMP-9). Taken together, this report presents crocetin as a novel abrogator of the STAT3 pathway in HCC cell lines.