بررسی پتانسیل عصبی-عملکردی مواد زیست فعال زعفران: از تعدیل رفتاری مرتبط با خلق و خو تا دسترسی سافرانال به مغز

زعفران (Crocus sativus L.) مدت‌هاست که به دلیل خواص تقویت‌کننده خلق و خو شناخته شده است. با این حال، سهم دقیق و مکانیسم‌های نوروبیولوژیکی ترکیبات فعال اصلی آن، کروسین و سافرانال، علیرغم پتانسیل آنها در بهبود مدیریت اختلالات خلقی، همچنان ناشناخته مانده است. این مطالعه پیش‌بالینی، اثرات شبه‌افسردگی آنها را در کنار تأثیر آنها بر سیستم‌های نوروبیولوژیکی کلیدی دخیل در تنظیم خلق و خو مقایسه کرد. علاوه بر این، فراهمی زیستی خوراکی سافرانال را که قبلاً ناشناخته بود، ارزیابی کرد. موش‌های C57BL/6J یک دوز خوراکی حاد از کروسین (250 میکروگرم بر کیلوگرم) یا سافرانال (75 میکروگرم بر کیلوگرم) دریافت کردند که مربوط به مقادیر مربوطه موجود در عصاره زعفران Safr’Inside™ در دوزی است که قبلاً در مطالعات پیش‌بالینی استفاده شده بود، 30 دقیقه قبل از ارزیابی رفتاری. عملکرد دوپامینرژیک از طریق تعیین مقدار دوپامین و متابولیت‌های آن با HPLC-ECD، همراه با آنالیز RT-qPCR گیرنده‌ها و ناقل‌های مرتبط، ارزیابی شد، در حالی که فعال‌سازی مسیر کینورنین از طریق بیان mRNA آنزیم‌های کلیدی آن در قشر جلوی مغز و جسم مخطط ارزیابی شد. هر دو ترکیب، رفتار شبه افسردگی را کاهش دادند، البته با الگوهای پاسخ متمایز. کروسین‌ها در درجه اول سیستم دوپامینرژیک را تعدیل کردند، در حالی که سافرانال به طور انتخابی اجزای نوروتوکسیک مسیر کینورنین را کاهش داد و تعادل نوروتوکسیک/نوروپروتکتیو آن را برای ارتقاء محافظت عصبی تغییر داد. به طور موازی، غلظت سافرانال در سرم و مغز در 15 و 30 دقیقه پس از تجویز خوراکی دوزهای فزاینده، با استفاده از روش UHPLC-DAD-MS/MS که به تازگی توسعه یافته و اعتبارسنجی شده است، اندازه‌گیری شد. این امر برای اولین بار امکان تشخیص سافرانال را در سرم و مغز پس از یک بار تجویز با استفاده از یک روش تحلیلی معتبر فراهم کرد. در مجموع، این یافته‌ها بینش‌های جدید و ارزشمندی در مورد نحوه‌ی قرارگیری سافرانال پس از مصرف خوراکی و مکانیسم‌های نوروبیولوژیکی متمایز مواد زیست‌فعال زعفران ارائه می‌دهند و نقش‌های مکمل آنها را برجسته کرده و از ارتباط آنها به عنوان عوامل عملکردی برای اختلالات مرتبط با خلق و خو پشتیبانی می‌کنند.

Saffron (Crocus sativus L.) has long been recognized for its mood-enhancing properties. However, the precise contribution and neurobiological mechanisms of its main active compounds, crocins and safranal, remain underexplored, despite their potential to improve the management of mood disorders. This preclinical study compared their antidepressant-like effects alongside their impact on key neurobiological systems involved in mood regulation. Additionally, it assessed safranal’s oral bioavailability, which was previously unknown. C57BL/6J mice received an acute oral dose of crocins (250 µg kg−1) or safranal (75 µg kg−1), corresponding to the respective amounts present in the saffron extract Safr’Inside™ at the dose previously used in preclinical studies, 30 min before behavioral assessment. Dopaminergic function was evaluated via quantification of dopamine and its metabolites by HPLC-ECD, combined with RT-qPCR analysis of related receptors and transporters, while kynurenine pathway activation was assessed through mRNA expression of its key enzymes in the prefrontal cortex and striatum. Both compounds reduced depressive like behavior, albeit with distinct response patterns. Crocins primarily modulated the dopaminergic system, whereas safranal selectively downregulated neurotoxic components of the kynurenine pathway, shifting its neurotoxic/neuroprotective balance to promote neuroprotection. In parallel, serum and brain concentrations of safranal were measured at 15 and 30 min after oral administration of increasing doses, using a newly developed and validated UHPLC-DAD-MS/MS method. This allowed, for the first time, the detection
of safranal in both serum and the brain following a single administration using a validated analytical method. Altogether, these findings provide novel and valuable insights into the disposition of safranal following oral administration and the distinct neurobiological mechanisms of saffron bioactives, highlighting their complementary roles and supporting their relevance as functional agents for mood-related disorders.