TMPE مشتق از مونوترپن طبیعی زعفران به عنوان عامل سیتوتوکسیک و معکوس‌کننده مقاومت چنددارویی

ترپن‌ها یکی از بزرگترین گروه‌های محصولات طبیعی را تشکیل می‌دهند. آن‌ها دامنه وسیعی از فعالیت‌های بیولوژیک را نشان می‌دهند که شامل ویژگی‌های آنتی‌اکسیدانی، ضدسرطانی و تعدیل مقاومت دارویی است. عصاره زعفران و اجزای ترپن آن نشان داده‌اند که علیه انواع مختلف سلول‌های سرطانی، از جمله سرطان سینه، کبد، ریه، پانکراس و روده بزرگ سیتوتوکسیک هستند. در این تحقیق، ما خواص ضدسرطانی TMPE، یک مشتق مونوترپن تازه‌سنتز شده از β-سیکلوسیترال – اصلی‌ترین ترکیب فرار تولیدشده توسط کلاله‌های زعفران‌های نارس – را مورد مطالعه قرار دادیم. TMPE فعالیت سیتوتوکسیک انتخابی به سلول‌های سرطانی روده بزرگ مقاوم به دوکسوروبیcin نشان داد و به عنوان یک تعدیل‌کننده مؤثر MDR در سلول‌های سرطانی مقاوم به دوکسوروبیcin شناسایی شد. هم‌افزایی بین این مشتق و دوکسوروبیcin مشاهده شد.

به احتمال زیاد، TMPE فعالیت حمل و نقل پروتئین ABCB1 را بدون تأثیر بر سطح بیان آن مهار کرد. تحلیل پارامترهای فیزیکوشیمیایی TMPE حاکی از آن بود که احتمالاً آن نمی‌تواند باشدتحلیل پارامترهای فیزیکوشیمیایی TMPE نشان داد که احتمالا توسط ABCB1 حمل نمی‌شود. مدل‌سازی مولکولی نشان داد که TMPE مولکولی با فعالیت بیشتر نسبت به ترکیب والد—بتا-سیکلوسیترال است. تحلیل نقشه‌های پتانسیل الکترواستاتیک هر دو ترکیب ما را بر آن داشت که فرض کنیم کاهش فعالیت و همچنین حساسیت به حمله الکتروفیلیک با سمیت عمومی کمتری از بتا-سیکلوسیترال مرتبط است. تمام موارد فوق TMPE را به عنوان یک مولکول کاندیدای جالب برای برگرداندن MDR در سلول‌های سرطانی معرفی کرد.

Terpenes constitute one of the largest groups of natural products. They exhibit a wide range of biological activities including antioxidant, anticancer, and drug resistance modulating properties. Saffron extract and its terpene constituents have been demonstrated to be cytotoxic against various types of cancer cells, including breast, liver, lung, pancreatic, and colorectal cancer. In the present work, we have studied anticancer properties of TMPE, a newly synthesized monoterpene derivative of β-cyclocitral—the main volatile produced by the stigmas of unripe crocuses. TMPE presented selective cytotoxic activity to doxorubicin-resistant colon cancer cells and was identified to be an effective MDR modulator in doxorubicin-resistant cancer cells. Synergy between this derivative and doxorubicin was observed.

Most probably, TMPE inhibited transport activity of ABCB1 protein without affecting its expression level. Analysis of TMPE physicochemical parameters suggested it was not likely to be transported by ABCB1. Molecular modeling showed TMPE being more reactive molecule than the parental compound—β-cyclocitral. Analysis of electrostatic potential maps of both compounds prompted us to hypothesize that reduced reactivity as well as susceptibility to electrophilic attack were related to the lower general toxicity of β-cyclocitral. All of the above pointed to TMPE as an interesting candidate molecule for MDR reversal in cancer cells.