زعفران-301: یک مطالعه فاز III تصادفی از سیترواتینیب در ترکیب با تیسللیزوماب در بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول غیرکوچک موضعی پیشرفته یا متاستاتیک

پیشینه بسیاری از بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول غیرکوچک (NSCLC) تومورهایی دارند که یا مقاوم هستند یا پس از پاسخ اولیه به درمان مبتنی بر پروتئین مرگ سلولی ضد برنامه‌ریزی‌شده (لیگاند)-1 (PD-(L)1) مقاومت نشان می‌دهند و در نتیجه گزینه‌های درمانی محدودی دارند. SAFFRON-301 ارزیابی کرد که آیا ترکیب مهارکننده مولتی‌کیناز، سیترواتینیب، با آنتی‌بادی ضد PD-1، تیسللیزوماب، ممکن است بر مقاومت در برابر درمان ضد PD-(L)1 غلبه کند.
روش‌ها SAFFRON-301 (NCT04921358) یک کارآزمایی فاز III تصادفی، بدون برچسب بود که بیماران مبتلا به NSCLC پیشرفته/متاستاتیک موضعی غیرقابل جراحی را که در شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین یا پس از آن و آنتی‌بادی‌های ضد PD-(L)1 پیشرفت بیماری داشتند، ثبت‌نام کرد. بیش از دو خط درمان سیستمیک قبلی مجاز نبود. بیماران به صورت تصادفی و با نسبت ۱ به ۱ برای دریافت سیترواتینیب ۱۰۰ میلی‌گرم خوراکی (یک بار در روز) به همراه تیسللیزوماب ۲۰۰ میلی‌گرم داخل وریدی (هر ۳ هفته) یا دوستاکسل ۷۵ میلی‌گرم بر متر مربع (هر ۳ هفته) به صورت داخل وریدی انتخاب شدند. نقاط پایانی اولیه دوگانه، بقای کلی (OS) و بقای بدون پیشرفت (PFS) ارزیابی شده توسط کمیته بررسی مستقل (IRC) بودند. نتایج به طور کلی، ۳۷۷ بیمار ثبت نام شده و به صورت تصادفی برای دریافت سیترواتینیب به همراه تیسللیزوماب (n=187) یا دوستاکسل (n=190) انتخاب شدند. ۵۱.۲٪ بافت‌شناسی سنگفرشی داشتند و ۳۶.۶٪ بیان PD-L1 را در ≥۱٪ از سلول‌های تومور داشتند. در پیگیری میانه ۱۱.۷ ماه (سیتراواتینیب به همراه تیسللیزوماب) و ۱۱.۴ ماه (دوستاکسل)، میانه بقای کلی (OS) بین گروه‌های درمانی مشابه بود (به ترتیب ۱۱.۵ (۹۵٪ فاصله اطمینان ۹.۴ تا ۱۴.۶) ماه در مقابل ۱۱.۴ (۹.۹ تا ۱۵.۰) ماه؛ نسبت بقا، ۱.۰۲ (۹۵٪ فاصله اطمینان ۰.۷۵ تا ۱.۳۹) ماه). میانه بقای بدون پیشرفت (PFS) ارزیابی شده توسط IRC از نظر عددی با سیتراواتینیب به همراه تیسللیزوماب طولانی‌تر بود (۴.۴ (۹۵٪ فاصله اطمینان ۴.۰ تا ۵.۷) ماه) در مقابل دوستاکسل (۲.۹ (۹۵٪ فاصله اطمینان ۲.۶ تا ۴.۲) ماه)؛ نسبت بقا، ۰.۸۲ (۹۵٪ فاصله اطمینان ۰.۶۲ تا ۱.۰۷). میزان پاسخ کلی ارزیابی‌شده توسط IRC، 12.3٪ با سیترواتینیب به‌علاوه تیسللیزوماب در مقابل 12.6٪ با دوستاکسل بود. شایع‌ترین عوارض جانبی گزارش‌شده ناشی از درمان با درجه ≥3 در گروه سیترواتینیب به‌علاوه تیسللیزوماب عبارت بودند از: فشار خون بالا (13.4٪)، ذات‌الریه (9.1٪)، سندرم اریترودیسستزی کف دست و پا (6.5٪) در مقابل کاهش تعداد گلبول‌های سفید خون (29.4٪)، کاهش تعداد نوتروفیل (28.8٪)، ذات‌الریه (8.5٪) و نوتروپنی (7.3٪) در گروه دوستاکسل. هموپتیزی درجه 5 در 3 بیمار (1.6٪) با سیترواتینیب به‌علاوه تیسللیزوماب رخ داد. این مطالعه به دلیل تجزیه و تحلیل نامطلوب ریسک-فایده متوقف شد. نتیجه‌گیری مطالعه SAFFRON-301 به دلیل ارزیابی نامطلوب ریسک-فایده در بازوی تحقیقاتی، زودتر از موعد خاتمه یافت. با توجه به داده‌های ناکافی بقا، نتایج اثربخشی باید با احتیاط تفسیر شوند.

Background Many patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) have tumours that are either refractory or develop resistance following an initial response to anti-programmed cell death protein (ligand)-1 (PD- (L)1)-based treatment, resulting in limited treatment options. SAFFRON-301 evaluated whether combining the multikinase inhibitor, sitravatinib, with the anti-PD-1 antibody, tislelizumab, may overcome resistance to antiPD-(L)1 therapy. Methods SAFFRON-301 (NCT04921358) was an openlabel, randomised, phase III trial enrolling patients with unresectable locally advanced/metastatic NSCLC, who had disease progression on or after platinum-based chemotherapy and anti-PD-(L)1 antibodies. No more than two lines of prior systemic therapy were allowed. Patients were randomised 1:1 to receive sitravatinib 100mg orally once daily plus tislelizumab 200mg intravenously once every 3 weeks or docetaxel 75 mg/m2 intravenously every 3 weeks. Dual primary endpoints were overall survival (OS) and Independent Review Committee (IRC)-assessed progression-free survival (PFS). Results Overall, 377 patients were enrolled and randomised to receive sitravatinib plus tislelizumab (n=187) or docetaxel (n=190); 51.2% had squamous histology and 36.6% had PD-L1 expression in ≥1% of tumour cells. At a median follow-up of 11.7 (sitravatinib plus tislelizumab) and 11.4 months (docetaxel), median OS was similar (11.5 (95% CI 9.4 to 14.6) vs 11.4 (9.9 to 15.0) months, respectively; HR, 1.02 (95% CI 0.75 to 1.39)) between treatment arms. IRC-assessed median PFS was numerically longer with sitravatinib plus tislelizumab (4.4 (95% CI 4.0 to 5.7) months) vs docetaxel (2.9 (95% CI 2.6 to 4.2) months); HR, 0.82 (95% CI 0.62 to 1.07). IRC-assessed overall response rate was 12.3% with sitravatinib plus tislelizumab vs 12.6% with docetaxel. The most commonly reported treatment-emergent adverse events grade ≥3 in sitravatinib plus tislelizumab arm were hypertension (13.4%), pneumonia (9.1%), palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome (6.5%) vs white blood cell count decreased (29.4%), neutrophil count decreased (28.8%), pneumonia (8.5%) and neutropenia (7.3%) in docetaxel arm. Grade 5 haemoptysis occurred in 3 (1.6%) patients with sitravatinib plus tislelizumab. The study was terminated due to an unfavourable risk–benefit analysis. Conclusions The SAFFRON-301 study was terminated early due to unfavourable risk–benefit assessment in
the investigational arm. Due to immature survival data, efficacy results should be interpreted with caution.