زعفران و ترکیبات فعال آن با مهار PCSK9 و تنظیم سیگنال‌دهی سورتیلین، LDLR و SREBP-2، هیپرکلسترولمی ناشی از رژیم پرچرب را در موش‌های C57BL/6 بهبود می‌بخشند

ارزش قوم‌داروشناسی: زعفران (Crocus sativus L.) مدت‌هاست که در پزشکی سنتی آیورودا، ایرانی و چینی به عنوان یک درمان طبیعی برای هیپرکلسترولمی، چاقی و اختلالات کبدی استفاده می‌شود، اگرچه مکانیسم درمانی آن هنوز ناشناخته است. هدف مطالعه: این مطالعه به بررسی مکانیسمی می‌پردازد که طی آن عصاره زعفران (SE)، کروسین (CN) و کروستین (CR) هیپرکلسترولمی و التهاب کبدی ناشی از رژیم پرچرب (HFD) را در موش‌های C57BL/6 کاهش می‌دهند و بر مهار آنزیم پروپروتئین کانورتاز سوبتیلیسین/ککسین نوع 9 (PCSK9) تمرکز دارد. مواد و روش‌ها: موش‌های C57BL/6 (10=N در هر گروه) به مدت 12 هفته با رژیم غذایی معمولی، HFD یا HFD مکمل‌شده با SE، CN، CR یا آتورواستاتین تغذیه شدند. لیپیدهای پلاسما و نشانگرهای التهابی اندازه‌گیری شدند. تغییرات هیستوپاتولوژیک با رنگ‌آمیزی H&E و سودان بلک ارزیابی شد. بیان ژن با استفاده از qRT-PCR تجزیه و تحلیل شد و برهمکنش‌های لیگاند-پروتئین با استفاده از داکینگ مولکولی، شبیه‌سازی و ترموفورز مطالعه شد. نتایج: موش‌های تغذیه‌شده با HFD دیس‌لیپیدمی، آسیب کبدی و التهاب نشان دادند که SE، CN و CR به طور قابل توجهی آن را بهبود بخشیدند. تیمارها کلسترول، تری‌گلیسیریدها و گونه‌های اکسیژن فعال را کاهش دادند، دژنراسیون کبد چرب را معکوس کردند و بیان PCSK9 و سورتیلین را کاهش دادند در حالی که LDLR را افزایش دادند. آن‌ها فاکتورهای رونویسی SREBP-1C و SREBP-2 را سرکوب کردند و نشانگرهای التهابی از جمله TNF-α را کاهش دادند در حالی که بیان IL-10 را افزایش دادند. CR ترشح PCSK9 پلاسما را تا 39.9 درصد کاهش داد (0.05>p). مطالعات داکینگ و شبیه‌سازی، پتانسیل اتصال قوی CR و CN به PCSK9 را تأیید کرد. نتیجه‌گیری: زعفران و ترکیبات فعال آن (CN و CR) مهارکننده‌های طبیعی جدید PCSK9 هستند که با تعدیل مسیر سورتیلین، LDLR و SREBP-2 به طور مؤثر هیپرکلسترولمی را بهبود می‌بخشند و به طور بالقoute راه را برای توسعه رویکردهای درمانی جدید برای مدیریت اختلالات مرتبط با کلسترول هموار می‌کنند.

Ethnopharmacological relevance: Saffron (Crocus sativus L.) has long been used in Ayurveda, Iranian, and Chinese traditional medicine as a natural remedy for hypercholesterolemia, obesity, and liver disorders though its therapeutic mechanism remains unclear. Aim of the study: This study explores the mechanism by which saffron extract (SE), crocin (CN), and crocetin (CR) mitigate high fat diet (HFD) induced hypercholesterolemia and hepatic inflammation in C57BL/6 mice, focusing on their inhibition of proportion converses subtilisin/kexin type 9 (PCSK9). Materials and methods: C57BL/6 mice (N = 10/group) were fed either a normal diet, HFD, or HFD supplemented with SE, CN, CR, or atorvastatin for 12 weeks. Plasma lipids and inflammatory markers were measured. Histopathological changes were assessed via H&E and Sudan black staining. Gene expression was analyzed using qRT-PCR, and ligand-protein interactions were studied using molecular docking, simulation, and thermophoresis. Results: HFD-fed mice exhibited dyslipidemia, liver damage, and inflammation, which SE, CN, and CR significantly improved. Treatments reduced cholesterol, triglycerides, and reactive oxygen species, reversed fatty liver degeneration, and downregulated PCSK9 and sortilin expression while up regulating LDLR. They suppressed transcription factors SREBP-1C and SREBP-2 and reduced inflammatory markers, including TNF-α, while increasing IL-10 expression. CR reduced plasma PCSK9 secretion by 39.9 % (p < 0.05). Docking and simulation studies confirmed the strong binding potential of CR and CN to PCSK9. Conclusion: Saffron and its active components (CN and CR) are novel natural PCSK9 inhibitors that effectively ameliorate hypercholesterolemia by modulating sortilin, LDLR and SREBP-2 pathway, potentially opening the way for developing new therapeutic approaches for managing cholesterol related disorders.