کاروتنوئیدهای زعفران مهارکننده فعال‌سازی STAT3 و تقویت‌کننده پیشروی آپوپتوز در سلول‌های سرطانی کبدی تحریک‌شده با اینترلوکین-6

بررسی کردیم که آیا کروسین، یک کاروتنوئید گلیکوزیله شده اصلی مشتق از زعفران، می‌تواند مسیر IL-6/STAT3 را تعدیل کند تا مهار رشد و حساسیت به آپوپتوز سلول سرطانی را القا کند. مشخص کردیم که کروسین فعال‌سازی STAT3 ناشی از IL-6 را در سلول‌های کارسینوم هپاتوسلولار Hep3B و HepG2 مهار کرد. سرکوب STAT3 از طریق غیرفعال کردن Janus kinase 1/2 (JAK1, JAK2) و کیناز Src واسطه‌گری شد. علاوه بر این، کروسین بیان پروتئین تیروزین فسفاتاز (PTP) SHP-1 را القا کرد که منجر به دفسفریلاسیون STAT3 شد. حذف ژن SHP-1 توسط siRNA اثرات مهاری کروسین را بازیابی کرد. علاوه بر این، کروسین بیان پروتئین‌های ضد آپوپتوز (Bcl-2, survivin)، تکثیری (cyclin D1)، مهاجمتی (CXCR4) و رگزایی (VEGF) تنظیم‌شده توسط STAT3 را کاهش داد. در مقابل، کروسین پروتئین پیش-آپوپتوز (BAX) را افزایش داد که با القای آپوپتوز و مهار تکثیر همبستگی داشت. به طور کلی، این نتایج شواهدی ارائه می‌دهند که کروسین از طریق مهار مسیر سیگنالینگ IL-6/STAT3، به ویژه در سرطان کبد، پتانسیل فعالیت ضد سرطانی دارد.

We investigated whether crocin, a major glycosylated carotenoid derived from saffron, can modulate the IL-6/STAT3 pathway to induce growth inhibition and sensitivity to cancer cell apoptosis. We determined that crocin inhibited STAT3 activation induced by IL-6 in hepatocellular carcinoma Hep3B and HepG2 cells. STAT3 suppression was mediated through the inactivation of Janus kinase 1/2 (JAK1, JAK2) and Src kinase. Furthermore, crocin induced the expression of protein tyrosine phosphatase (PTP) SHP-1, which led to STAT3 dephosphorylation. Deletion of the SHP-1 gene by siRNA recovered the inhibitory effects of crocin. Moreover, crocin downregulated the expression of STAT3-regulated anti-apoptotic (Bcl-2, survivin), proliferative (cyclin D1), invasive (CXCR4) and angiogenic (VEGF) proteins. Conversely, crocin increased the pro-apoptotic (BAX) protein, which was correlated with the induction of apoptosis and inhibition of proliferation. Overall, these results provide evidence that crocin has the potential for anticancer activity through inhibition of the IL-6/STAT3 signaling pathway, especially in liver cancer.