تأثیر تجویز مکرر Sailuotong، ترکیب ثابتی از عصاره‌های جینسنگ، جینکو بیلوبا و زعفران برای زوال عقل عروقی، بر فعالیت CYP450 در موش‌های صحرایی

زمینه: Sailuotong (SLT) یک فرآورده استاندارد چینی است که از عصاره‌های جینسنگ (Panax ginseng)، جینکو بیلوبا (Ginkgo biloba) و زعفران (Crocus sativus) ساخته شده است. کارآزمایی‌های بالینی اولیه و آزمایش‌های حیوانی نشان داده‌اند که SLT می‌تواند شناخت در زوال عقل عروقی (VD) را بهبود بخشد. هدف: برای جلوگیری از تداخل دارویی که به راحتی در بیماران VD رخ می‌دهد، تأثیر بالقوه SLT بر آنزیم‌های اصلی سیتوکروم P450 متابولیزه کننده دارو (CYP450) مورد بررسی قرار گرفت. روش: از روش “ککتال پروب” برای ارزیابی فعالیت CYP450 استفاده شد. یک روش تجزیه‌ای سریع و انتخابی برای بررسی 5 داروی پروب CYP و متابولیت‌های خاص آن‌ها در پلاسما با استفاده از SPE آنلاین و به دنبال آن یک ران LC-MS/MS تک توسعه داده شد. پس از پیش‌تیمار به مدت 2 هفته با SLT، جینسنگ، جینکو، زعفران یا آب (کنترل)، یک محلول ککتال حاوی کافئین، لوزارتان، امپرازول، دکسترومتورفان و میدازولام به صورت خوراکی به موش‌ها داده شد. پلاسما در فواصل زمانی مختلف به دست آمد و سپس غلظت پروب‌ها و متابولیت‌های آن‌ها با استفاده از روش SPE-LC-MS/MS توسعه یافته اندازه‌گیری شد. فعالیت پنج ایزوزیم با مقایسه فارماکوکینتیک پلاسمایی سوبستراها و متابولیت‌های آن‌ها (کافئین/پارازانتین برای CYP1A2، لوزارتان/E-3174 برای CYP2C11، امپرازول/5-هیدروکسی امپرازول برای CYP2C6، دکسترومتورفان/دکسترورفان برای CYP2D2 و میدازولام/1-هیدروکسیل میدازولام برای CYP3A1/2) بین گروه کنترل و گروه‌های تحت درمان با دارو ارزیابی شد. نتیجه: در مقایسه با گروه کنترل، تجویز مکرر SLT با افزایش نسبت AUC پارازانتین به AUC کافئین به 144٪، CYP1A2 را القا کرد. این تأثیر تا حد زیادی به جزء گیاهی جینسنگ نسبت داده می‌شود. در همین حال، توان متابولیکی نسبت به لوزارتان به طور معنی‌داری در گروه‌های SLT و جینکو به ترتیب 31٪ و 25٪ افزایش یافت که نشان‌دهنده القای ضعیف CYP2C11 در موش‌ها است. تجزیه و تحلیل پروب‌های امپرازول و دکسترومتورفان عدم تأثیر بر CYP2C6 و CYP2D2 را در تمام گروه‌های تحت درمان نشان داد. در مورد CYP3A1/2، SLT نسبت AUC 1-هیدروکسیل میدازولام به میدازولام را 39٪ کاهش داد و نیمه‌عمر میدازولام را به طور آشکاری طولانی کرد. علاوه بر این، کاهش معنی‌دار در مواجهه سیستمیک میدازولام نشان داد که مهار متابولیسم CYP3A1/2 احتمالاً ثانویه به تداخل در جذب در سطح روده است. مهار SLT بر CYP3A احتمالاً به طور مشترک به جینسنگ و جینکو نسبت داده می‌شود. نتیجه‌گیری: مشاهده بیشتر در مورد تداخل گیاه-دارو باید در طول کاربرد بالینی SLT در نظر گرفته شود.

Background: Sailuotong (SLT) is a standard Chinese preparation made from extracts of Panax ginseng (ginseng), Ginkgo biloba (ginkgo), and Crocus sativus (saffron). Preliminary clinical trials and animal experiments have demonstrated that SLT could improve cognition of vascular dementia (VD). Purpose: To avoid incident drug-drug interaction which is easily encountered in patients of VD, the potential influence of SLT on main drug-metabolic cytochromes P450 enzymes (CYP450) was investigated. Method: A “cocktail probes” approach was employed to evaluate the activities of CYP450. A rapid and selective analysis method was developed to examine 5 CYP probe drugs and their specific metabolites in plasma by using online SPE followed by a single LC-MS/MS run. After pretreatment for 2 weeks with SLT, ginseng, gingko, saffron or water (control), a cocktail solution containing caffeine, losartan, omeprazole, dextromethorphan and midazolam was given to rats orally. The plasma was obtained at different time intervals and then measured for the concentration of probes and their metabolites using developed SPE-LC-MS/MS method. Activity of five isozymes was estimated by comparing plasma pharmacokinetics of substrates and their metabolites (caffeine/parasanthine for CYP1A2, losartan/E-3174 for CYP2C11, omeprazole/5-hydroxy) omeprazole for CYP2C6, dextromethorphan/dextrophan for CYP2D2 and midazolam/1-hydroxyl midazolam for CYP3A1/2 between control and drug treatment groups. Result: Compared with control group, repeated administration of SLT induced CYP1A2 by enhancing AUC parasamine / AUC caffeine to144%. The influence is attributed to its herbal component of ginseng to a large extent. Meanwhile, metabolic ability towards losartan was significantly elevated in SLT and gingko group by 31% and 25% respectively, indicating weak induction of CYP2C11 in rats. The analysis on probes of omeprazole and dextromethorphan showed a lack of influence on CYP 2C6 and CYP2D2 in all treated groups. In terms of CYP3A1/2, SLT decreased AUC ratio of 1-hydroxyl midazolam to midazolam by 39% and extended the half-life of midazolam apparently. Besides, significantly decreased systematic exposure of midazolam suggested the inhibition on metabolism of CYP3A1/2 is likely secondary to the interaction on absorption at intestinal level. The inhibition of SLT on CYP3A was likely attributed to ginseng and gingko cooperatively. Conclusion: Further observation on herb-drug interaction should be considered during clinical application of SLT.