Herbal formula LLKL ameliorates hyperglycaemia, modulates the gut microbiota and regulates the gut‐liver axis in Zucker diabetic fatty rats

LLKL، یک فرمول جدید داروی سنتی چینی شامل Edgeworthia gardneri (Wall.) Meisn.، Sibiraea angustata و Crocus sativus L. (زعفران)، طراحی شده است تا دیابت نوع 2 را بهبود بخشد. با وجود فواید درمانی LLKL، مکانیزم‌های زیربنایی آن هنوز نامشخص باقی مانده است. این مطالعه تأثیر ضد دیابتی LLKL و تأثیر آن بر میکروبیوتای روده را برای روشن شدن مکانیزم عملکرد آن در موش‌های Zucker دیابتی چاق مورد بررسی قرار داد. ما دریافتیم که مصرف دوزهای مختلف LLKL (4.68، 2.34 و 1.17 گرم/کیلوگرم/روز) پس از درمان 6 هفته‌ای منجر به بهبود چندین پارامتر دیابتی شد. علاوه بر این، LLKL عدم تعادل میکروبیوتای روده را تعدیل کرده، بیان اوکلودین را افزایش داده و هموستازی اپیتلیوم روده را حفظ نمود که منجر به کاهش سطح LPS، TNF-α و IL-6 شد. تحلیل ترنسکریپتومیک کبدی نشان داد که مسیر سیگنال‌دهی گیرنده‌های شبه تول مانند به طور قابل توجهی با درمان LLKL غنی شده است.نتایج RT-qPCR تأیید کردند که درمان LLKL بیان‌های TLR4، MyD88 و CTSK را کاهش می‌دهد. علاوه بر این، یک تحلیل غنی‌سازی مجموعه ژن‌ها نشان داد که LLKL مسیر سیگنال‌دهی انسولین را تقویت کرده و متابولیسم گلیسرولیپید و متابولیسم اسیدهای چرب را مهار می‌کند، که توسط تحلیل بیوشیمیایی کبد نیز تأیید شد. این یافته‌ها نشان می‌دهند که LLKL هیپرگلیسمی را بهبود می‌بخشد، میکروبیوم روده را تعدیل می‌کند و محور روده-کبد را تنظیم می‌کند، که ممکن است به اثر ضد دیابتی آن کمک کند.

LLKL, a new traditional Chinese medicine formula containing Edgeworthia gardneri (Wall.) Meisn., Sibiraea angustata and Crocus sativus L. (saffron), was designed to ameliorate type 2 diabetes mellitus. Despite the therapeutic benefits of LLKL, its underlying mechanisms remain elusive. This study evaluated the LLKL anti-diabetic efficacy and its effect on gut microbiota to elucidate its mechanism of action in Zucker diabetic fatty rats. We found that administration of different LLKL concentrations (4.68, 2.34 and 1.17 g/kg/d) improved several diabetic parameters after a 6-week treatment. Moreover, LLKL modulated gut microbiota dysbiosis, increased the expression of occluding and maintained intestinal epithelial homeostasis, leading to a reduction in LPS, TNF-α and IL-6 levels. Hepatic transcriptomic analysis showed that the Toll-like receptor signaling pathway was markedly enriched by LLKL treatment. RT-qPCR results validated that LLKL treatment decreased the expressions of TLR4, MyD88 and CTSK. Furthermore, a gene set enrichment analysis indicated that LLKL enhanced the insulin signaling pathway and inhibited glycerolipid metabolism and fatty acid metabolism, which were verified by the liver biochemical analysis. These findings demonstrate that LLKL ameliorates hyperglycaemia, modulates the gut microbiota and regulates the gut-liver axis, which might contribute to its anti-diabetic effect.