هدف‌گیری چندوجهی تخریب عصبی با مولکول‌های زیست‌فعال زعفران (Crocus sativus): یک فرضیه مبتنی بر شواهد In silico

بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی (NDs) چندعاملی با پاتوفیزیولوژی پیچیده هستند. راهبردهای درمانی تک‌هدفه کنونی کارایی محدودی دارند. زعفران و اجزای زیست‌فعال آن مانند کروسین، کروستین و سافرانال اثرات نورoproteکتیو در مدل‌های مختلف نشان داده‌اند. ما فرضیه می‌دهیم که مولکول‌های زیست‌فعال زعفران می‌توانند به طور همزمان چندین هدف درگیر در NDs را تعدیل کنند. با استفاده از مطالعات داکینگ مولکولی In-silico، ما میل اتصال کروسین، کروستین و سافرانال به اهداف کلیدی مانند استیل‌کولین‌استراز (AChE)، بتا-سکرتاز (BACE-1)، گیرنده N-methyl-D-aspartate (NMDA) و مونوآمین اکسیداز-B (MAO-B) را نشان دادیم.

نتایج، انرژی‌های اتصال قوی، قابل مقایسه یا بهتر از مهارکننده‌های شناخته شده نشان داد. این رویکرد چندهدفه نشان می‌دهد که فیتوشیمیایی‌های زعفران می‌توانند با مهار AChE و MAO-B، کاهش تولید آمیلوئید-بتا از طریق مهار BACE-1، و تعدیل فعالیت گیرنده NMDA، به طور همزمان کمبود کولینرژیک، استرس اکسیداتیو، پاتولوژی آمیلوئید و اکسایتوتوکسیسیتی را کاهش دهند. این فرضیه دلیلی برای توسعه لیگاندهای چندهدفه از زعفران برای درمان ND ارائه می‌دهد.

Neurodegenerative diseases (NDs) are multifactorial with complex pathophysiology. The current single-target therapeutic strategies have limited efficacy. Saffron and its bioactive constituents like crocin, crocetin, and safranal have shown neuroprotective effects in various models. We hypothesize that the bioactive molecules of saffron can simultaneously modulate multiple targets involved in NDs. Using in-silico molecular docking studies, we demonstrated the binding affinity of crocin, crocetin, and safranal to key targets like acetylcholinesterase (AChE), beta-secretase (BACE-1), N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor, and monoamine oxidase-B (MAO-B).

The results showed strong binding energies, comparable to or better than known inhibitors. This multi-target approach suggests that saffron phytochemicals could mitigate neurodegeneration by inhibiting AChE and MAO-B, reducing amyloid-beta production via BACE-1 inhibition, and modulating NMDA receptor activity, thereby addressing cholinergic deficit, oxidative stress, amyloid pathology, and excitotoxicity simultaneously. This hypothesis provides a rationale for developing multi-target directed ligands from saffron for ND treatment.