کروسین از طریق مسیر ان‌آر‌اف‌۲ (NRF2)، التهاب عصبی و تغییرات سیناپسیِ مرتبط با سلول‌های گلیال را پس از هیپوپرفیوژن (کاهش خون‌رسانی) مزمن مغزی، بهبود می‌بخشد.

مقدمه
کاهش مزمن جریان خون مغزی (هیپوپرفیوژن مزمن مغزی) در دمانس عروقی، بیماری آلزایمر و اختلالات تخریب‌گر عصبی مرتبط با آن شایع است. این پدیده منجر به اختلال در عملکرد شناختی می‌شود که از پیامدهای مهم آن می‌توان به از دست رفتن سیناپس‌ها اشاره کرد؛ با این حال، مکانیسم‌های زمینه‌ای این فرآیند هنوز ناشناخته مانده است. از آنجایی که کاهش مزمن جریان خون، فعال‌سازی سلول‌های گلیال و آسیب سیناپسی به‌طور فزاینده‌ای در تخریب‌گری عصبیِ مرتبط با آلزایمر نقش دارند، روشن شدن مکانیسم‌های از دست رفتن سیناپس ناشی از هیپوپرفیوژن مزمن، می‌تواند به درک بهتر بیماری آلزایمر نیز کمک کند.
هدف
بررسی این موضوع که آیا هیپوپرفیوژن مزمن مغزی از طریق الگوهای مولکولی مرتبط با آسیب (DAMPs)، موجب تجمع نشانگرهای سیناپسی مرتبط با سلول‌های گلیال و فعالیت‌های مربوط به بیگانه خوری (فاگوسیتوز) می‌شود یا خیر، و همچنین بررسی اینکه آیا کروسین می‌تواند با سرکوب این پاسخ گلیال، آسیب سیناپسی را کاهش دهد.
روش‌ها
اثربخشی کروسین در بیماران مبتلا به اختلال شناختی عروقی، در مدل موش صحرایی دچار هیپوپرفیوژن مزمن مغزی و در سلول‌های گلیال تحت درمان با روش «محرومیت از اکسیژن و گلوکز» مورد ارزیابی قرار گرفت. پارامترهایی نظیر عملکرد شناختی، التهاب عصبی، آسیب سیناپسی، فعالیت‌های مربوط به بیگانه خوری، تغییرات سیناپسی مرتبط با سیستم مکمل، تغییرات مربوط به اتوفاژی، تجمع قطرات چربی و مکانیسم‌های مرتبط با ان‌آر‌اف‌۲ (NRF2) مورد سنجش قرار گرفتند.
نتایج
کروسین عملکرد شناختی را در بیماران مبتلا به اختلال شناختی عروقی و در موش‌های دچار هیپوپرفیوژن مزمن مغزی بهبود بخشید و التهاب عصبی را کاهش داد. در مدل‌های آزمایشگاهی، کروسین باعث کاهش تجمع نشانگرهای سیناپسی مرتبط با میکروگلیا و آستروسیت شد، فعال‌سازی پیش‌التهابی و فعالیت‌های مربوط به بیگانه خوری را سرکوب کرد، بیان ژن‌های مرتک (MERTK) و مِگ‌اف۱۰ (MEGF10) را کاهش داد و آسیب‌پذیری سیناپسی مرتبط با سیستم مکمل را کم کرد. همچنین، کروسین از طریق مکانیسم‌های مرتبط با ان‌آر‌اف‌۲ (NRF2)، عدم تعادل مربوط به اتوفاژی، استرس اکسیداتیو و تجمع قطرات چربی را تسکین داد.
نتیجه‌گیری
کروسین ممکن است با سرکوب فعال‌سازی گلیالِ مرتبط با الگوهای مولکولی آسیب (DAMPs) و اصلاح تغییرات سیناپسیِ مرتبط با گلیال، اختلال عملکرد شناختی پس از هیپوپرفیوژن مزمن مغزی را بهبود بخشد؛ این یافته‌ها نشان‌دهنده پتانسیل بالای این ماده در مدیریت اختلالات شناختی ناشی از کاهش مزمن جریان خون است.

Background
Chronic cerebral hypoperfusion (CCH) is common in vascular dementia, Alzheimer’s disease, and related neurodegenerative disorders. It contributes to cognitive dysfunction, with synaptic loss as an important pathological event, but the underlying mechanisms remain unclear. Because chronic hypoperfusion, glial activation, and synaptic injury are increasingly implicated in Alzheimer’s disease-related neurodegeneration, clarifying the mechanisms of CCH-induced synapse loss may also inform understanding of Alzheimer’s disease.
Objective
To examine whether CCH promotes glia-associated synaptic marker accumulation and phagocytosis-related activity via damage-associated molecular patterns (DAMPs), and whether crocin can attenuate synaptic injury by suppressing this glial response.
Methods
Crocin was evaluated in vascular cognitive impairment patients, in a rat model of CCH, and in oxygen-glucose deprivation-treated glial cells. Cognitive function, neuroinflammation, synaptic injury, phagocytosis-related activity, complement-associated synaptic changes, autophagy-related alterations, lipid droplet accumulation, and NRF2-related mechanisms were assessed.
Results
Crocin improved cognitive function in patients with vascular cognitive impairment and in CCH rats, and reduced neuroinflammation. In experimental models, crocin attenuated microglial- and astrocyte-associated synaptic marker accumulation, suppressed pro-inflammatory activation and phagocytosis-related activity, downregulated MERTK and MEGF10, and reduced complement-associated synaptic vulnerability. Crocin also alleviated autophagy-related imbalance, oxidative stress, and lipid droplet accumulation in an NRF2-related manner.
Conclusions
Crocin may alleviate cognitive dysfunction after CCH by suppressing DAMPs-associated glial activation and glia-associated synaptic alterations, supporting its potential relevance to chronic hypoperfusion-related cognitive impairment.