کروسین از طریق هدف‌قراردادن TGM2 و مهار مسیر JAK2/STAT3، روند پیشرفت سرطان کولورکتال را سرکوب می‌نماید

(پیش‌زمینه)
سرطان کولورکتال (CRC) یک تهدید عمده برای سلامت محسوب می‌شود و گزینه‌های درمانی محدودی برای مراحل پیشرفته آن وجود دارد. کروسین، یک ترکیب طبیعی مشتق شده از زعفران، دارای پتانسیل ضدسرطانی گسترده‌ای است، اما مکانیسم‌های اثر آن در سرطان کولورکتال همچنان نامشخص می‌باشد.
روش‌ها
مدل موشی دارای پیوند تومور (xenograft) سرطان کولورکتال ایجاد شد تا اثر ضدتوموری کروسین ارزیابی گردد. در ادامه، آنالیز ترانسکریپتوم (مطالعه بیان ژن) جهت شناسایی ژن‌های با بیان افتراقی (DEGs) در بافت‌های توموری موش‌های حامل تومور بین گروه درمان با کروسین و گروه کنترل انجام شد. با تلفیق شبکه‌فارماکولوژی و تحلیل شبکه برهم‌کنش پروتئین-پروتئین (PPI)، ژن‌های هدف کلیدی بالقوه‌ای که توسط کروسین در سرطان کولورکتال تنظیم می‌شوند، شناسایی گردیدند. آزمون‌های عملکردی (مانند آزمون CCK-8 و آزمون ترانسول) برای ارزیابی نقش زیستی کروسین و ژن هدف آن، یعنی TGM2، در سلول‌های سرطان کولورکتال به کار گرفته شدند.
نتایج
کروسین به‌طور معنی‌داری رشد تومور را در موش‌های حامل تومور HCT116 در شرایط درون‌تن (in vivo) مهار کرد. آنالیز ترانسکریپتوم، ۲,۵۷۷ ژن با بیان افتراقی را در بافت‌های توموری بین گروه کروسین و گروه کنترل شناسایی نمود. از طریق تلفیق شبکه‌فارماکولوژی، ترانسکریپتومیکس و تحلیل داکینگ مولکولی، پنج ژن هدف بالقوه برای کروسین شناسایی شدند—ADAM17، DNMT1، MTOR، TGM2 و XRCC6—که همگی کاهش بیان معنی‌داری را پس از درمان با کروسین نشان دادند. علاوه بر این، آزمایش‌های برون‌تن (in vitro) نشان داد که کروسین به‌طور قابل‌توجهی زنده‌مانی، مهاجرت و تهاجم سلولی را مهار کرده و همچنین بیان TGM2، p-JAK2 و p-STAT3 را در سلول‌های HCT116 کاهش می‌دهد؛ با این حال، اثرات مهارکننده تومور کروسین با افزایش بیش‌ازحد بیان TGM2 به‌طور چشمگیری از بین رفت.
نتیجه‌گیری
به‌طور کلی، کروسین می‌تواند با هدف‌گیری مسیر سیگنال‌دهی TGM2/JAK2/STAT3 از پیشرفت سرطان کولورکتال جلوگیری کند که این امر، پتانسیل آن را به‌عنوان یک عامل درمانی برای سرطان کولورکتال تقویت می‌نماید

Background
Colorectal cancer (CRC) is a major health threat with limited therapies for advanced stages. Crocetin, a natural compound from saffron, has broad anticancer potential, but its mechanisms in CRC are unclear.
Methods
A CRC xenograft mouse model was established to evaluate the antitumor effect of crocetin. Next, transcriptomic analysis was performed to identify differentially expressed genes (DEGs) in tumor tissues of tumor-bearing mice between the crocetin treatment and control groups. Through the integration of network pharmacology, and protein–protein interaction (PPI) network analysis, potential key target genes regulated by crocetin in CRC were identified. Functional assays (e.g. CCK-8 and transwell assays) were employed to assess the biological role of crocetin and its target gene, TGM2, in CRC cells.
Results
Crocetin significantly inhibited tumor growth in HCT116-tumor-bearing mice in vivo. Transcriptomic analysis identified 2,577 DEGs in tumor tissues between the crocetin and control groups. Through integrated network pharmacology, transcriptomics, and molecular docking analyses, we identified five potential crocetin-targeted genes—ADAM17, DNMT1, MTOR, TGM2, and XRCC6—all of which showed significant downregulation following crocetin treatment. Furthermore, in vitro experiments demonstrated that crocetin notably suppressed cell viability, migration, and invasion, as well as reduced the expression of TGM2, p-JAK2, and p-STAT3 in HCT116 cells; however, the tumor-suppressive effects of crocetin were markedly abolished by TGM2 overexpression.
Conclusion
Collectively, crocetin could suppress CRC progression by targeting TGM2/JAK2/STAT3 signaling pathway, supporting its potential as a therapeutic agent for CRC.