مکانیسم‌های مولکولی پشت سمیت سافرانال برای سلول‌های HepG2 از طریق اومیکس‌های دوگانه

ادویه زعفران (Crocus sativus) فعالیت ضد سرطانی در چندین بافت انسانی دارد، اما مکانیسم‌های مولکولی زیربنایی اثرات درمانی بالقوه آن به خوبی شناخته نشده‌اند. ما تأثیر سافرانال، یک متابولیت ثانویه مولکولی کوچک از زعفران، را بر روی رده سلولی HCC HepG2 با استفاده از متابولومیکس غیرهدفمند (HPLC-MS) و ترانسکریپتومیکس (RNAseq) بررسی کردیم. افزایش گلوتاتیون دی سولفید و سایر نشانگرهای زیستی برای آسیب اکسیداتیو در تضاد با سطوح پایین‌تر آنتی‌اکسیدان‌های بیلی‌وردین IX (کاهش 139 برابری، p = 5.3 × 105)، پیش‌ساز یوبی‌کینول 3-4-دی‌هیدروکسی-5-آل-ترانس-دکاپرنیل بنزوات (کاهش 3 برابری، p = 1.9 × 10-5) و ریزالووین E1 (کاهش 3282- برابری، p = 45) بود که نشان دهنده حساسیت به گونه‌های فعال اکسیژن است. ما افزایش قابل توجهی در هیپوگزانتین درون سلولی (افزایش ۵۳۸ برابری، p = 7.7 × 10−6) مشاهده کردیم که ممکن است در درجه اول مسئول آسیب اکسیداتیو در HCC پس از درمان با سافرانال باشد. تجمع اسیدهای چرب آزاد و سایر نشانگرهای زیستی، مانند S-متیل-5′-تیوآدنوزین، با جدا شدن میتوکندری ناشی از سافرانال سازگار است و افزایش شدید هیپوگزانتین مشاهده شده توسط ما را توضیح می‌دهد. به طور کلی، مجموعه داده‌های اومیکس دوگانه، مسیرهای بی‌ثباتی گسترده پروتئین و آسیب DNA ناشی از استرس اکسیداتیو ناشی از سافرانال در سلول‌های HCC را توصیف می‌کنند.

The spice saffron (Crocus sativus) has anticancer activity in several human tissues, but the molecular mechanisms underlying its potential therapeutic effects are poorly understood. We investigated the impact of safranal, a small molecule secondary metabolite from saffron, on the HCC cell line HepG2 using untargeted metabolomics (HPLC–MS) and transcriptomics (RNAseq). Increases in glutathione disulfide and other biomarkers for oxidative damage contrasted with lower levels of the antioxidants biliverdin IX (139-fold decrease, p = 5.3 × 105), the ubiquinol precursor 3-4-dihydroxy-5-all-trans-decaprenylbenzoate (3-fold decrease, p = 1.9 × 10−5), and resolvin E1 (−3282-fold decrease, p = 45), which indicates sensitization to reactive oxygen species. We observed a significant increase in intracellular hypoxanthine (538-fold increase, p = 7.7 × 10−6) that may be primarily responsible for oxidative damage in HCC after safranal treatment. The accumulation of free fatty acids and other biomarkers, such as S-methyl-5′-thioadenosine, are consistent with safranal-induced mitochondrial de-uncoupling and explains the sharp increase in hypoxanthine we observed. Overall, the dual omics datasets describe routes to widespread protein destabilization and DNA damage from safranal-induced oxidative stress in HCC cells.