کروستین زعفران برای درمان علائم حرکتی بیماری پارکینسون با بهبود اختلال عملکرد میتوکندری و بازیابی میتوفاژی

مقدمه بیماری پارکینسون (PD) با تخریب پیشرونده نورون‌های دوپامینرژیک نیگرواستریاتال مشخص می‌شود و ارتباط نزدیکی با اختلال عملکرد میتوکندری دارد. درمان‌های فعلی در درجه اول علائم را تسکین می‌دهند اما پیشرفت بیماری را به طور ضعیفی کند می‌کنند و این امر مستلزم استراتژی‌های درمانی جدید است. طب سنتی چینی (TCM) به عنوان یک کاندیدای امیدوارکننده برای PD شناسایی شده است که عوارض جانبی کاهش یافته و اثرات تنظیمی جامعی را ارائه می‌دهد. از آنجایی که اختلال عملکرد میتوکندری و اختلال در میتوفاژی به عنوان مکانیسم‌های اصلی در پاتوژنز PD شناخته می‌شوند، در اینجا گزارش شده است که کروستین (CRO)، یک ترکیب زیست فعال جدا شده از زعفران، ممکن است به طور موثری اختلال عملکرد میتوکندری را کاهش داده و میتوفاژی با واسطه PINK1/پارکین را تا حدی بازیابی کند و در نتیجه علائم مرتبط با PD را کاهش دهد. اهداف این مطالعه با هدف بررسی پتانسیل درمانی CRO در PD و کشف مکانیسم‌های اساسی آن، با تمرکز بر عملکرد میتوکندری و میتوفاژی با واسطه PINK1/پارکین انجام شد. روش‌ها CRO به طور منطقی از 8 کاندیدای TCM غربالگری شد. اثرات آن بر بیان آلفا-سینوکلئین، استرس اکسیداتیو، پتانسیل غشای میتوکندری، تولید ATP و میتوفاژی با واسطه PINK1/پارکین در شرایط آزمایشگاهی (in vitro) ارزیابی شد. در شرایط درون تنی (in vivo)، عملکرد حرکتی، بیان تیروزین هیدروکسیلاز، تعداد اجسام نیسل و میزان شلیک نورونی در موش‌های PD ارزیابی شد. نتایج: CRO بیان آلفا-سینوکلئین را کاهش داد و سطح ROS درون سلولی را به یک دهم گروه مدل کاهش داد. پتانسیل غشای میتوکندری و تولید ATP به طور قابل توجهی بازیابی شد، به طوری که سطح ATP در مقایسه با گروه مدل 1.6 برابر افزایش یافت. در شرایط درون تنی (in vivo)، CRO همچنین ممکن است عملکرد حرکتی را در موش‌های PD بهبود بخشد، بیان تیروزین هیدروکسیلاز را در نواحی نیگرواستریاتال به سطح طبیعی بازگرداند و تعداد اجسام نیسل را افزایش دهد. نکته مهم این است که ثابت شده است CRO ظرفیت بازیابی عملکرد شلیک نورونی را دارد و نرخ شلیک را به 50.9 تعداد در هر bin می‌رساند و در نتیجه الکتروفیزیولوژی نورونی را نجات می‌دهد. نتیجه‌گیری نشان داده شده است که CRO با بازیابی عملکرد میتوکندری و فعال کردن میتوفاژی با واسطه PINK1/پارکین، علائم مرتبط با پارکینسون را کاهش می‌دهد. این یافته‌ها CRO را به عنوان یک گزینه درمانی جدید برجسته می‌کند و درک اختلال عملکرد میتوکندری مرتبط با پارکینسون را عمیق‌تر می‌کند.

Introduction Parkinson’s disease (PD) is characterized by the progressive degeneration of nigrostriatal dopaminergic neurons and is closely associated with mitochondrial dysfunction. Current treatments primarily alleviate symptoms but poorly slow disease progression, necessitating new therapeutic strategies. Traditional Chinese Medicine (TCM) has been identified as a promising candidate for PD, offering reduced side effects and holistic regulatory effects. Since mitochondrial dysfunction and impaired mitophagy are recognized as core mechanisms in the pathogenesis of PD, it is reported here that crocetin (CRO), a bioactive compound isolated from saffron, may effectively alleviate mitochondrial dysfunction and partially restore PINK1/Parkin-mediated mitophagy, thereby attenuating PD-related symptoms. Objectives This study aimed to investigate the therapeutic potential of CRO in PD and explore its underlying mechanisms, focusing on mitochondrial function and PINK1/Parkin-mediated mitophagy. Methods CRO was rationally screened from 8 TCM candidates. Its effects on alpha-synuclein expression, oxidative stress, mitochondrial membrane potential, ATP production, and PINK1/Parkin-mediated mitophagy were evaluated in vitro. In vivo, motor function, tyrosine hydroxylase expression, Nissl body numbers, and neuronal firing rates were assessed in PD mice. Results CRO reduced alpha-synuclein expression and decreased intracellular ROS levels to one-tenth of the model group. Mitochondrial membrane potential and ATP production were markedly restored, with ATP levels elevated 1.6-fold compared with those in the model group. In vivo, CRO may also improve motor function in PD mice, restore tyrosine hydroxylase expression in nigrostriatal regions to a normal level, and increase Nissl body numbers. Critically, CRO was proven to have the capacity to restore neuronal firing function, normalizing the firing rate to 50.9 counts/bin and consequently rescuing neuronal electrophysiology. Conclusion CRO was demonstrated to attenuate PD-related symptoms by restoring mitochondrial function and activating PINK1/Parkin-mediated mitophagy. These findings highlight CRO as a novel therapeutic option and deepen the understanding of PD-associated mitochondrial dysfunction