پیش‌بینی و شناسایی هدف استراتژیک مبتنی بر فارماکولوژی شبکه از آپوکاروتنوئیدها و کاروتنوئیدها از عصاره زعفران کشمیر استاندارد (Crocus sativus L.) در برابر سندرم تخمدان پلی‌کیستیک

سندرم تخمدان پلی کیستیک (PCOS) یک اختلال هورمونی است که زنان در سنین باروری را تحت تاثیر قرار می‌دهد که با طیف وسیعی از علائم، از جمله چرخه‌های قاعدگی نامنظم، هورمون‌های مردانه اضافی (آندروژن‌ها)، ناهنجاری‌های متابولیک مانند هیپرانسولینمی، چربی خون، و اختلالات متابولیک مانند عدم تعادل گلوکز مشخص می‌شود. . مکمل‌های گیاه‌شناسی انتخاب اول و ایمن نسبت به رژیم‌های موجود برای تنظیم PCOS هستند. گزارش‌های متعددی وجود دارد که نشان می‌دهد آپوکاروتنوئیدها، کاروتنوئیدها و عصاره‌های کامل Crocus sativus نقش بالقوه‌ای در مدیریت سلامت زنان دارند.

این مطالعه با هدف ارائه یک روش مبتنی بر فارماکولوژی شبکه برای تعیین مسیرهای درمانی بالقوه ترکیبات گیاهی (آپوکاروتنوئیدها و کاروتنوئیدها) عصاره استاندارد شده مبتنی بر کلاله (CSE) مبتنی بر کلاله UHPLC-PDA برای مدیریت PCOS انجام شد. علاوه بر این، برای اعتبارسنجی اهداف بالقوه و مسیرهای سیگنالینگ، این آپوکاروتنوئیدها و کاروتنوئیدها از نظر اتصال مولکولی و پیش‌بینی‌های جذب، توزیع، متابولیسم، دفع و سمیت سیلیس (ADMET) غربالگری شدند. اطلاعات مربوط به ژن‌های مرتبط با PCOS از پایگاه‌داده دانش PCOS (PCOSKB) بازیابی شد، که منجر به ایجاد شبکه‌ای بین اهداف احتمالی PCOS و فیتوکمیکال‌های عصاره کروکوس ساتیوس شد تا بر مکانیسم عمل غالب شود.

بر اساس شرایط غربالگری، 4 هدف برجسته یعنی سرین/ترئونین کیناز 1 (AKT1)، مبدل سیگنال و فعال کننده رونویسی (STAT3)، پروتئین کیناز فعال شده با میتوژن 3 (MAPK3) و پروتئین کیناز فعال شده با میتوژن 1 (MAPK1) ، از طریق تحلیل شبکه شناسایی شدند. آنتولوژی ژن (GO) و دانشنامه کیوتو ژن ها و ژنوم ها (KEGG) تجزیه و تحلیل غنی سازی نشان داد که مسیرهای MAP کیناز و سرین ترئونین اهداف برجسته در PCOS یافت شدند. علاوه بر این، یک مطالعه اتصال مولکولی نشان می‌دهد که کروستین، پیکروکروسین و سافرانال بهترین میل اتصال را برای اهداف شناسایی شده داشتند.

در Silico نتایج ADMET نشان داد که کاروتنوئیدها و آپوکاروتنوئیدها حداکثر فراهمی زیستی را دارند و می‌توانند بدون هیچ گونه اثرات سمی از سد خونی مغزی عبور کنند. نتایج ترکیبی نشان داد که آپوکاروتنوئیدها و کاروتنوئیدهای عصاره Crocus sativus می‌توانند روی اهداف مختلفی برای تنظیم مسیرهای متعدد مرتبط با PCOS عمل کنند.

Polycystic ovary syndrome (PCOS) is a hormonal disorder that affects women of reproductive age, characterized by a range of symptoms, including irregular menstrual cycles, excess male hormones (androgens), metabolic abnormalities such as hyperinsulinemia, hyperlipidemia, and metabolic disturbances like glucose imbalance. Botanical supplements are perceived first and safe choice over available regimens to regulate PCOS.

There are several reports available stating that apocarotenoids, carotenoids, and whole extracts of Crocus sativus were identified to have a potential role in the management of women health. This study aimed to propose a network pharmacology-based method to determine the potential therapeutic pathways of phytoconstituents (apocarotenoids and carotenoids) of UHPLC-PDA standardized stigma-based Crocus sativus extract (CSE) for the management of PCOS.

Furthermore, to validate the potential targets and signaling pathways, these apocarotenoids, and carotenoids were screened for molecular docking and in silico absorption, distribution, metabolism, excretion, and toxicity (ADMET) predictions. The information regarding PCOS-related genes was retrieved from the PCOS knowledge database (PCOSKB), resulting in an established network between putative targets of PCOS and Crocus sativus extract phytochemicals to prevail the mechanism of action. Based on the screening conditions, 4 prominent targets namely, serine/threonine kinase 1 (AKT1), signal transducer and activator of transcription (STAT3), mitogen-activated protein kinase 3 (MAPK3), and mitogen-activated protein kinase 1 (MAPK1), were identified through network analysis.

Gene Ontology (GO) and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) enrichment analysis suggested that MAP kinase and serine-threonine pathways were found prominent targets in PCOS. Further, a molecular docking study shows that crocetin, picrocrocin, and safranal had the best binding affinity for the identified targets. In silico ADMET results revealed that carotenoids and apocarotenoids were found to have the maximum bioavailability and were able to cross the blood-brain barrier without any toxic effects. The combined results revealed that the apocarotenoids and carotenoids of Crocus sativus extract could act on various targets to regulate multiple pathways related to PCOS.