فارماکولوژی شبکه‌ای و تجزیه و تحلیل مکانیک مولکولی برای روشن ساختن ترکیبات زعفران که به پروتئین COX-2 انسانی هدف قرار می‌گیرند

زمینه و هدف: سیکلواکسیژناز-2 (COX-2) بیشتر با التهاب مرتبط است و به عنوان یک هدف مولکولی برای درمان بیماری های التهابی تایید شده است. هدف از مطالعه حاضر شناسایی ترکیبات جدیدی بود که می‌توانند COX-2 را که با بیماری‌های مختلف از جمله التهاب مرتبط است، مهار کنند و در چنین سناریویی، بیومولکول‌های گیاهی به عنوان کاندیدای جذاب در نظر گرفته شده‌اند. مواد و روش‌ها: در مطالعه حاضر، ویژگی‌های فیزیکوشیمیایی و سمیت ترکیبات/داروهای طبیعی توسط SWISSADME و ProTox-II تعیین شد. در مطالعه حاضر، ویژگی های اتصال مولکولی مشتقات زعفران (کروستین، پیروکروسین، کورستین، سافرانال، کروسین، روتین و دی متیل کروستین) در برابر پروتئین COX-2 انسانی مورد بررسی قرار گرفت.

علاوه بر این، برهمکنش‌های پروتئین-پروتئین، خواص توپوگرافی، تجزیه و تحلیل غنی‌سازی ژن و شبیه‌سازی دینامیک مولکولی نیز تعیین شد. یافته‌ها: مطالعه حاضر نشان داد که Picrocrocin بالاترین میل پیوندی 8.1- کیلوکالری در مول را هنگامی که در برابر پروتئین COX-2 متصل می‌شود، نشان داد. تجزیه و تحلیل PROCHECK نشان داد که 90.3٪ از باقی مانده های پروتئین در منطقه مورد علاقه یافت شد. تعامل پروتئین-پروتئین تقسیم‌بندی‌شده 90 برهمکنش را با میانگین امتیاز تعامل 0.62 و بالاترین امتیاز محلی‌سازی 0.99 در مسیرهای ترشحی شناسایی کرد. اطلس محاسبه‌شده توپوگرافی سطحی پروتئین‌ها برای شناسایی پاکت‌های اتصال و باقیمانده‌های مهمی که می‌توانستند به عنوان اهداف دارویی عمل کنند، استفاده شد.

استفاده از WEBnmα پویایی پروتئین را با استفاده از تحلیل حالت عادی نشان داد. Ligand و Receptor Dynamics از رویکرد ناحیه سطح متولد شده تعمیم یافته مولکولی برای تعیین انرژی آزاد اتصال پروتئین استفاده کردند. تجزیه و تحلیل غنی سازی ژن نشان داد که استروئیدوژنز تخمدان، مهم ترین مسیر غنی سازی است. شبیه‌سازی‌های دینامیکی مولکولی برای بهترین کمپلکس متصل (COX-2-picrocrocin) اجرا شد، و نتایج تغییرات ساختاری با نوسانات باقی‌مانده سطحی بارزتر در COX-2 با از دست دادن شبکه پیوند هیدروژنی درون پروتئینی را نشان داد.

برهمکنش مستقیم picrocrocin با باقی مانده های اسید آمینه مهم مختلف مانند GLN203، TYR385، HIS386 و 388، ASN382، و TRP387 باعث تغییراتی در این باقیمانده ها می شود که در نهایت باعث کاهش فعالیت پروتئین COX-2 می شود. نتیجه گیری: مطالعه حاضر نشان داد که picrocrocin موثرترین مولکول زیستی است و می تواند از طریق رویکردهای محاسباتی مورد استفاده مجدد قرار گیرد. با این حال، مشاهدات مختلف in vivo و in vitro هنوز مورد نیاز است.

Background and Objectives: Cyclooxygenase-2 (COX-2) is mostly linked to inflammation and has been validated as a molecular target for treating inflammatory diseases. The present study aimed to identify novel compounds that could inhibit COX-2, which is associated with various diseases including inflammation, and in such a scenario, plant-derived biomolecules have been considered as attractive candidates.

Materials and Methods: In the present study, physiochemical properties and toxicity of natural compounds/drugs were determined by SWISSADME and ProTox-II. In the present study, the molecular docking binding features of saffron derivatives (crocetin, picrocrocin, quercetin, safranal, crocin, rutin, and dimethylcrocetin) against human COX-2 protein were assessed. Moreover, protein-protein interactions, topographic properties, gene enrichment analysis and molecular dynamics simulation were also determined. Results: The present study revealed that picrocrocin showed the highest binding affinity of −8.1 kcal/mol when docked against the COX-2 protein. PROCHECK analysis revealed that 90.3% of the protein residues were found in the most favored region.

Compartmentalized Protein–Protein Interaction identified 90 interactions with an average interaction score of 0.62, and the highest localization score of 0.99 found in secretory pathways. The Computed Atlas of Surface Topography of Proteins was used to identify binding pockets and important residues that could serve as drug targets. Use of WEBnmα revealed protein dynamics by using normal mode analysis. Ligand and Receptor Dynamics used the Molecular Generalized Born Surface Area approach to determine the binding free energy of the protein. Gene enrichment analysis revealed that ovarian steroidogenesis, was the most significant enrichment pathway.

Molecular dynamic simulations were executed for the best docked (COX-2-picrocrocin) complex, and the results displayed conformational alterations with more pronounced surface residue fluctuations in COX-2 with loss of the intra-protein hydrogen bonding network. The direct interaction of picrocrocin with various crucial amino-acid residues like GLN203, TYR385, HIS386 and 388, ASN382, and TRP387 causes modifications in these residues, which ultimately attenuates the activity of COX-2 protein.

Conclusions: The present study revealed that picrocrocin was the most effective biomolecule and could be repurposed via computational approaches. However, various in vivo and in vitro observations are still needed.