Z-Guggulsterone یک مولکول سرب بالقوه Dawa-ul-Kurkum در برابر کارسینوم هپاتوسلولار است

یک فرمولاسیون چندگیاهی باستانی مبتنی بر زعفران، Dawa-ul-Kurkum (DuK)، برای درمان بیماری‌های کبدی و سایر بیماری‌ها مورد استفاده قرار گرفته است و اخیراً توسط تیم تحقیقاتی ما از نظر پتانسیل ضد سرطانی آن در برابر کارسینوم هپاتوسلولار (HCC) مورد ارزیابی قرار گرفته است. برای کسب اطلاعات بیشتر در مورد مولکول اصلی DuK، ده جزء فعال متعلق به هفت جزء گیاهی آن (کروسین، کروستین، سافرانال، جاتامانسون، اسید ایزووالریک، سینامالدئید، اسید کوماریک، سیترال، گوگولسترون و دهیدروکوستوس لاکتون) را انتخاب کردیم. ما آنها را با 32 پروتئین برجسته که نقش مهمی در توسعه، پیشرفت و سرکوب HCC و پروتئین‌های دخیل در استرس شبکه آندوپلاسمی (ER) دارند، متصل کردیم تا تعاملات اتصال بین آنها را شناسایی کنیم. سه داروی مرجع برای HCC (سورافنیب، رگورافنیب و نیوولوماب) نیز برای مقایسه بررسی شدند. مطالعات in silico نشان داد که از بین ده ترکیب، سه مورد از آنها – یعنی Z-guggulsterone، dehydrocostus lactone و crocin – راندمان اتصال خوبی با پروتئین‌های استرس HCC و ER نشان دادند. مقایسه میل اتصال با داروهای استاندارد با غربالگری اولیه آزمایشگاهی این ترکیبات انتخاب شده در رده‌های سلولی سرطان کبد انسان دنبال شد. نتایج، مبنایی برای انتخاب Z-guggulsterone به عنوان بهترین ماده مؤثر گیاهی در بین 10 مورد مطالعه فراهم کرد. اعتبارسنجی بیشتر راندمان اتصال Z-guggulsterone با استفاده از مطالعات شبیه‌سازی دینامیک مولکولی (MD) در حال انجام بود. اثرات Z-guggulsterone بر تشکیل کلون و پیشرفت چرخه سلولی نیز ارزیابی شد. پتانسیل آنتی‌اکسیدانی Z-guggulsterone از طریق سنجش‌های DPPH و FRAP تجزیه و تحلیل شد. از qRTPCR برای بررسی نتایج در سطح آزمایشگاهی استفاده شد. این نتایج نشان می‌دهد که Z-guggulsterone باید به عنوان ماده اصلی DuK به جای کروسین در زعفران، همانطور که قبلاً فرض شده بود، در نظر گرفته شود.

An ancient saffron-based polyherbal formulation, Dawa-ul-Kurkum (DuK), has been used to treat liver ailments and other diseases and was recently evaluated for its anticancer potential against hepatocellular carcinoma (HCC) by our research team. To gain further insight into the lead molecule of DuK, we selected ten active constituents belonging to its seven herbal constituents (crocin, crocetin, safranal, jatamansone, isovaleric acid, cinnamaldehyde, coumaric acid, citral, guggulsterone and dehydrocostus lactone). We docked them with 32 prominent proteins that play important roles in the development, progression and suppression of HCC and those involved in endoplasmic reticulum (ER) stress to identify the binding interactions between them. Three reference drugs for HCC (sorafenib, regorafenib, and nivolumab) were also examined for comparison. The in silico studies revealed that, out of the ten compounds, three of them—viz., Z-guggulsterone, dehydrocostus lactone and crocin—showed good binding efficiency with the HCC and ER stress proteins. Comparison of binding affinity with standard drugs was followed by preliminary in vitro screening of these selected compounds in human liver cancer cell lines. The results provided the basis for selecting Z-guggulsterone as the best-acting phytoconstituent amongst the 10 studied. Further validation of the binding efficiency of Z-guggulsterone was undertaking using molecular dynamics (MD) simulation studies. The effects of Z-guggulsterone on clone formation and cell cycle progression were also assessed. The anti-oxidant potential of Z-guggulsterone was analyzed through DPPH and FRAP assays. qRTPCR was utilized to check the results at the in vitro level. These results indicate that Z-guggulsterone should be considered as the main constituent of DuK instead of the crocin in saffron, as previously hypothesized.