SAFFRON-103: یک مطالعه فاز 1b در مورد ایمنی و اثربخشی sitravatinib همراه با tislelizumab در بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول غیرکوچک به صورت موضعی پیشرفته یا متاستاتیک

برخی از بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول غیرکوچک (NSCLC) به صورت موضعی پیشرفته/متاستاتیک به درمان‌های ضد برنامه‌ریزی شده پروتئین مرگ سلولی 1 (PD-1)/ضد برنامه‌ریزی شده با لیگاند مرگ 1 (PD-L1) پاسخ ضعیفی نشان می‌دهند. ترکیب با سایر عوامل ممکن است نتایج را بهبود بخشد. این کارآزمایی فاز 1b با برچسب باز، چند مرکزی، ترکیب sitravatinib، یک مهارکننده تیروزین کیناز انتخابی طیف، به علاوه آنتی بادی ضد PD-1 تیسلیزوماب را بررسی کرد. MethodsPatients با NSCLC پیشرفته / متاستاتیک محلی ثبت نام شدند (همگروه های A، B، F، H، و I؛ N = 22-24 در هر گروه). گروه‌های A و F شامل بیمارانی بودند که قبلاً با درمان سیستمیک، با بیماری غیر سنگفرشی مقاوم به ضد PD-(L)1/ مقاوم به سنگفرش (کوهورت A) یا سنگفرشی (کوهورت F) درمان شده بودند. گروه B شامل بیمارانی بود که قبلاً با درمان سیستمیک، مبتلا به بیماری غیر سنگفرشی ضد PD-(L)1-بی سابقه درمان شده بودند. گروه های H و I شامل بیماران بدون درمان سیستمیک قبلی برای بیماری متاستاتیک، بدون ضد PD-(L)1/ایمونوتراپی قبلی، با بافت شناسی غیر سنگفرشی (کوهورت H) یا سنگفرشی (همگروهی I) PD-L1 مثبت بودند.

بیماران سیتراواتینیب 120 میلی گرم خوراکی را یک بار در روز به همراه تیسلیزوماب 200 میلی گرم به صورت داخل وریدی هر 3 هفته تا زمان قطع مطالعه، پیشرفت بیماری، سمیت غیرقابل قبول یا مرگ دریافت کردند. نقطه پایانی اولیه ایمنی / تحمل در بین تمام بیماران تحت درمان بود (N = 122). نقاط پایانی ثانویه شامل پاسخ های تومور ارزیابی شده توسط محقق و بقای بدون پیشرفت (PFS) بود. Results Median پیگیری 10.9 ماه (محدوده: 0.4-30.6) بود. عوارض جانبی مرتبط با درمان (TRAEs) در 98.4٪ از بیماران رخ داده است، با TRAEs درجه 3 در 51.6٪. TRAE منجر به قطع هر یک از داروها در 23.0٪ از بیماران شد. نرخ پاسخ کلی 8.7% (n/N: 2/23؛ 95% CI: 1.1% تا 28.0%)، 18.2% (4/22؛ 95% فاصله اطمینان: 5.2% تا 40.3%)، 23.8% (5/21%) بود. 95٪ CI: 8.2٪ تا 47.2٪، 57.1٪ (12/21؛ 95% CI: 34.0% تا 78.2%) و 30.4% (7/23؛ 95% CI: 13.2% تا 52.9%) به ترتیب در گروه های A، F، B، H و I. میانگین مدت پاسخ در گروه A به دست نیامد و از 6.9 تا 17.9 ماه در سایر گروه‌ها متغیر بود.

کنترل بیماری در 78.3-90.9٪ از بیماران به دست آمد. میانگین PFS از 4.2 (کوهورت A) تا 11.1 ماه (کوهورت H) متغیر بود. ConclusionsIn بیماران مبتلا به NSCLC به طور موضعی پیشرفته/متاستاتیک، sitravatinib به همراه tislelizumab برای اکثر بیماران قابل تحمل بود، بدون سیگنال های ایمنی جدید و پروفایل های ایمنی کلی مطابق با پروفایل های شناخته شده این عوامل. پاسخ‌های عینی در همه گروه‌ها، از جمله در بیمارانی که به درمان‌های سیستمیک و ضد PD-(L) 1 ساده‌اند، یا با بیماری مقاوم/نسوز به ضد PD-(L)1 مشاهده شد. نتایج از تحقیقات بیشتر در جمعیت های منتخب NSCLC پشتیبانی می کند.

Some patients with locally advanced/metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) respond poorly to anti-programmed cell death protein 1 (PD-1)/anti-programmed death-ligand 1 (PD-L1) treatments. Combination with other agents may improve the outcomes. This open-label, multicenter, phase 1b trial investigated the combination of sitravatinib, a spectrum-selective tyrosine kinase inhibitor, plus anti-PD-1 antibody tislelizumab. Methods Patients with locally advanced/metastatic NSCLC were enrolled (Cohorts A, B, F, H, and I; N=22–24 per cohort). Cohorts A and F included patients previously treated with systemic therapy, with anti-PD-(L)1-resistant/refractory non-squamous (cohort A) or squamous (cohort F) disease.

Cohort B included patients previously treated with systemic therapy, with anti-PD-(L)1-naïve non-squamous disease. Cohorts H and I included patients without prior systemic therapy for metastatic disease, no prior anti-PD-(L)1/immunotherapy, with PD-L1-positive non-squamous (cohort H) or squamous (cohort I) histology. Patients received sitravatinib 120 mg orally one time per day plus tislelizumab 200 mg intravenously every 3 weeks, until study withdrawal, disease progression, unacceptable toxicity, or death. The primary endpoint was safety/tolerability among all treated patients (N=122). Secondary endpoints included investigator-assessed tumor responses and progression-free survival (PFS). Results Median follow-up was 10.9 months (range: 0.4–30.6). Treatment-related adverse events (TRAEs) occurred in 98.4% of the patients, with ≥Grade 3 TRAEs in 51.6%. TRAEs led to discontinuation of either drug in 23.0% of the patients. Overall response rate was 8.7% (n/N: 2/23; 95% CI: 1.1% to 28.0%), 18.2% (4/22; 95% CI: 5.2% to 40.3%), 23.8% (5/21; 95% CI: 8.2% to 47.2%), 57.1% (12/21; 95% CI: 34.0% to 78.2%), and 30.4% (7/23; 95% CI: 13.2% to 52.9%) in cohorts A, F, B, H, and I, respectively.

Median duration of response was not reached in cohort A and ranged from 6.9 to 17.9 months across other cohorts. Disease control was achieved in 78.3–90.9% of the patients. Median PFS ranged from 4.2 (cohort A) to 11.1 months (cohort H). Conclusions In patients with locally advanced/metastatic NSCLC, sitravatinib plus tislelizumab was tolerable for most patients, with no new safety signals and overall safety profiles consistent with known profiles of these agents. Objective responses were observed in all cohorts, including in patients naïve to systemic and anti-PD-(L)1 treatments, or with anti-PD-(L)1 resistant/refractory disease. Results support further investigation in selected NSCLC populations.