کروسین از طریق مسیر سیگنالینگ TLR-2/NF-κB در برابر سمیت قلبی ناشی از دوکسوروبیسین محافظت می‌کند

دوکسوروبیسین (DOX) به طور گسترده‌ای برای درمان چندین نوع تومور استفاده می‌شود، اما آزمایش‌های بالینی آن با برخی عوارض جانبی جدی به ویژه ناهنجاری‌های عملکرد قلبی همراه است. بنابراین هدف از تحقیقات ما شناسایی اثر محافظ قلبی کروچین (CRO)، یک ترکیب طبیعی مشتق شده از زعفران، در برابر سمیت قلبی ناشی از DOX است.

CRO به صورت داخل صفاقی (i.p.) به موش‌ها به مدت شش روز متوالی تزریق شد و DOX (i.p.) در روز چهارم تجویز گردید. سلول‌های H9c2 پس از پیش درمان با CRO به مدت ۲ ساعت، به مدت ۲۴ ساعت تحت درمان با DOX قرار گرفتند. CRO تاکی‌کاردی و افزایش نقطه J را کاهش داد و سطوح کراتین کیناز سرمی، لاکتات دهیدروژناز، ترانس‌آمیناز گلوتامیک-اکسالواستیک و ترانس‌آمیناز گلوتامیک-پیروویک را کاهش داد.CRO تأثیر مثبتی بر تولید ROS ناشی از DOX و تغییرات نشانگرهای استرس اکسیداتیو داشته است. CRO به طور قابل توجهی غلظت Ca2+ داخل سلولی را کاهش داده و پتانسیل غشا میتوکندری را در سلول‌های H9c2 افزایش داده است. CRO همچنین در برابر بیان بالای فاکتور نکروز تومور-α و اینترلوکین-6 ناشی از DOX مقاومت نشان داد، آپوپتوز را مهار کرد و سطوح بیان غیرطبیعی پروتئین‌های Bcl-2، Bax و Caspase-3 را بهبود بخشید.

CRO به وضوح بیان بالای TLR-2 و NF-κB در بافت بطن ناشی از DOX را مهار کرد. به طور خلاصه، CRO سمیت قلبی ناشی از DOX را با مهار استرس اکسیداتیو، التهاب، آپوپتوز و اصلاح عدم تعادل کلسیم سلول‌های قلبی و آسیب میتوکندری به طور مشخص محدود نمود. این اثرات محافظت‌کننده قلبی ممکن است با مسیر TLR2/NF-κB ارتباط نزدیکی داشته باشند.

Doxorubicin (DOX) is widely used to treat multiple of tumors, but its clinical trials are allied with some serious adverse events mainly cardiac functional abnormalities. So the objective of our investigation is to identify the cardioprotective action of crocin (CRO), a natural compound derived from saffron, against DOX-induced cardiotoxicity.

CRO was injected intraperitoneally (i.p.) to rats for six consecutive days and DOX (i.p.) was administered on the fourth day. H9c2 cells were treated with DOX for 24 h after being pre-treated by CRO for 2 h. CRO reduced tachycardia and J-point elevation, decreased the levels of serum creatine kinase, lactate dehydrogenase, glutamic-oxalacetic transaminase and glutamic-pyruvic transaminase. CRO exerted positive effect on DOX-induced ROS production and changes of oxidative stress biomarkers. CRO significantly decreased intracellular Ca2+ concentration and increased mitochondria membrane potential in H9c2 cells. CRO also resisted the DOX-induced high expression of tumor necrosis factor-α and interleukin-6, inhibited apoptosis and improved the abnormal expression levels of Bcl-2, Bax and Caspase-3 proteins.

CRO obviously restrained DOX-mediated high expression of toll-like receptor-2 (TLR-2) and nuclear factor kappa-B (NF-κB) in ventricular tissue. In brief, CRO distinctly restrained DOX-mediated cardiotoxicity by inhibiting oxidative stress, inflammation, apoptotic and redressing cardiomyocyte calcium dyshomeostasis and mitochondria damage. These cardioprotective effects may be related closely with the TLR2/NF-κB pathway.