ضایعات اولیه کبدی ساختارهای لنفاوی سوم نابالغ را نشان می دهند و بیان افزایش یافته مولکول های مهاری و سرکوبگر ایمنی را نشان می دهند

هدف: تأثیر ساختارهای لنفوئیدی ثالثیه (TLS) بر پیشرفت کارسینوم هپاتوسلولار (HCC) به طور گسترده‌ای مورد بررسی قرار گرفته است. با این حال، حضور آن‌ها در مراحل اولیه سرطان‌زایی کبد انسان ناشناخته باقی مانده است. بنابراین هدف ما تعیین این بود که آیا TLS در ضایعات پیش‌نئوپلاستیک/اولیه کبدی (EHL) القا می‌شوند و آیا با یک پروفایل ایمنی خاص مرتبط هستند یا خیر.

طراحی تجربی: یک سری شامل 127 EHL (گره‌های دیسپلاستیک کم‌ و پرشدت، HCC اولیه و HCC کوچک و پیشرفته) در این مطالعه گنجانده شد. TLSها از طریق بررسی پاتولوژیک مورد بررسی قرار گرفتند. چگالی سلول‌های ایمنی با استفاده از IHC ارزیابی شد. بخشی از ضایعات میکروجراحی شد و پروفایل بیان ژن با استفاده از پنل سفارشی NanoString انجام شد.

نتایج:در مقایسه با گره‌های سیروز احاطه‌کننده، EHL در تمامی مراحل، تراکم سلول‌های T، سلول‌های B و سلول‌های دندریتیک را افزایش نشان داد. TLSهای نابالغ در ۲۴٪ از EHL شناسایی شدند. پروفایل‌برداری بیان ژن‌ها، زیرمجموعه‌ای از EHL را با سطوح بالای mRNA انواع سایتوکاین‌های دخیل در جذب سلول‌های ایمنی و القای TLSها نشان داد. این زیرگروه از EHL همچنین بیان بیش از حد ژن‌های مرتبط با فعال‌سازی سلول‌های T و B و ارائه آنتی‌ژن، و همچنین ژن‌های مرتبط با سرکوب ایمنی و خستگی ایمنی را نشان داد.

نتیجه‌گیری:فعال‌سازی ایمنی موضعی در مراحل بسیار اولیه کارسینوژنز کبد اتفاق می‌افتد؛ با این حال، ممکن است به طور کامل مؤثر نباشد و به طور پارادوکسیکال، فرار ایمنی و پیشرفت به HCC کامل را تسهیل کند. این نتایج پیامدهایی برای توسعه استراتژی‌های شیمی‌پیشگیرانه ضد-HCC در بیماران سیروز دارند.

“Purpose:
The impact of tertiary lymphoid structures (TLS) in hepatocellular carcinoma (HCC) progression is being extensively investigated. However, their presence during the early steps of human liver carcinogenesis remains unknown. We thus aimed to determine whether TLS are induced in preneoplastic/early hepatic lesions (EHL), and whether they are associated with a particular immune profile.

Experimental Design:
A series of 127 EHLs (low/high-grade dysplastic nodules, early HCC, and small and progressed HCC) was included in the study. TLSs were investigated by pathologic reviewing. Densities of immune cells were assessed using IHC. A subset of lesions was microdissected and gene expression profiling was performed with a custom NanoString panel.

Results:
Compared with surrounding cirrhotic nodules, EHL of all stages displayed increased densities of T cells, B cells, and dendritic cells. Immature TLSs were identified in 24% of EHL. Gene expression profiling identified a subset of EHL with elevated mRNA levels of various cytokines involved in immune cells’ recruitment and TLS induction. This subgroup of EHL also showed overexpression of genes related to T- and B-cells’ activation and antigen presentation, as well as those related to immunosuppression and immune exhaustion.

Conclusions:
Local immune activation occurs in the very early steps of liver carcinogenesis; however, it may not be fully efficient and paradoxically favor immune evasion and progression to full-blown HCC. These results have implications for the development of anti-HCC chemopreventive strategies in cirrhotic patients.”