چهره دوگانه سافرانال: آنتی‌اکسیدان محافظت‌کننده عصبی یا عامل جداکننده زنجیره تنفسی میتوکندری؟

اختلال عملکرد میتوکندری و عدم تعادل ردوکس در هسته آسیب‌شناسی‌های عصبی و التهابی قرار دارند. سافرانال، یک آلدهید مونوترپن از زعفران، رفتار بیولوژیکی متناقضی از خود نشان می‌دهد – به عنوان یک آنتی‌اکسیدان محافظت‌کننده عصبی در دوزهای فیزیولوژیکی و یک مختل‌کننده میتوکندری در مواجهه بیش از حد عمل می‌کند. این بررسی شواهد مکانیکی، اومیکس و محاسباتی را برای ترسیم ماهیت دو فازی اقدامات سافرانال در زمینه‌های سلولی ادغام می‌کند. در غلظت‌های پایین، سافرانال مسیرهای PI3K/Akt/GSK3β، Nrf2/HO-1 و SIRT1/PGC-1α را افزایش می‌دهد، پتانسیل غشای میتوکندری را تثبیت می‌کند، فعال‌سازی التهاب NF-κB و NLRP3 را سرکوب می‌کند و بقای نورونی را افزایش می‌دهد. برعکس، مواجهه با دوز بالا باعث جدا شدن میتوکندری، تقویت ROS، فعال‌سازی MAPK p53/JNK/p38 و مرگ سلولی آپوپتوز یا فروپتوز می‌شود. تجزیه و تحلیل‌های چند-اومیکس، تنظیم متقابل شبکه‌های فسفوریلاسیون و استیلاسیون را نشان می‌دهد، در حالی که مدل‌سازی مبتنی بر هوش مصنوعی، حالت‌های جاذب متمایزی را که پنجره‌ی هورمتیک سافرانال را تعریف می‌کنند، شناسایی می‌کند. ما یک چارچوب در سطح سیستم پیشنهاد می‌کنیم که در آن سافرانال به عنوان یک سوئیچ میتوکندری وابسته به دوز عمل می‌کند و جریان ردوکس را بسته به زمینه متابولیکی به سمت سازگاری یا فروپاشی هدایت می‌کند. استراتژی‌های انتقال – از جمله کپسوله‌سازی نانوحامل‌ها و ترکیبات درمانی مشترک – ممکن است امکان تحویل دقیق سافرانال را در پنجره‌ی هورمتیک آن برای تخریب عصبی و سرطان فراهم کند.

Mitochondrial dysfunction and redox imbalance lie at the core of neurodegenerative and inflammatory pathologies. Safranal, a monoterpene aldehyde from Crocus sativus L., exhibits paradoxical biological behavior—serving as a neuroprotective antioxidant at physiological doses and a mitochondrial disruptor under excessive exposure. This review integrates mechanistic, omics, and computational evidence to delineate the biphasic nature of safranal’s actions across cellular contexts. At low concentrations, safranal enhances PI3K/Akt/GSK3β, Nrf2/HO-1, and SIRT1/PGC-1α pathways, stabilizing mitochondrial membrane potential, suppressing NF-κB and NLRP3 inflammasome activation, and promoting neuronal survival. Conversely, high-dose exposure induces mitochondrial uncoupling, ROS amplification, p53/JNK/p38 MAPK activation, and apoptotic or ferroptotic cell death. Multi-omics analyses reveal reciprocal regulation of phosphorylation and acetylation networks, while AI-based modeling identifies distinct attractor states defining safranal’s hormetic window. We propose a systems-level framework in which safranal functions as a dose-dependent mitochondrial switch, channeling redox flux toward adaptation or collapse depending on metabolic context. Translational strategies—including nanocarrier encapsulation and co-therapeutic combinations—may enable precise delivery of safranal within its hormetic window for neurodegeneration and oncology.